早期宮頸癌術后預后影響因素的研究進展

鄧波兒，孔為民

首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦瘤科，北京1000060

早期宮頸癌（ⅠA～ⅡA期）患者行宮頸癌根治術后預后較好，但是一些危險因素會影響患者預后。一般認為，早期宮頸癌術后預后的影響因素主要包括淋巴結轉移、宮旁受侵、陰道切緣陽性、深間質浸潤、脈管間隙浸潤（lymph vascular space invasion，LVSⅠ）、腫瘤直徑≥4 cm、分化程度低、不良病理類型及嗜神經侵襲（perineural invasion，PNⅠ）等。目前認為這些危險因素分為高危因素、中危因素和一些有爭議的因素。

1 早期宮頸癌術后預后的高危因素

一般認為，高危因素會對早期宮頸癌術后患者的預后產生影響[1]。根據2018年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，當出現高危因素時，術后需要進行輔助治療以提高早期宮頸癌患者的生存率[2]。早期宮頸癌術后預后的高危因素主要包括淋巴結轉移、宮旁受侵和陰道切緣陽性。

1.1 淋巴結轉移

淋巴結轉移是影響早期宮頸癌患者預后的主要因素，淋巴結轉移屬于宮頸癌的遠處轉移，其中以盆腔淋巴結受累最早也最為常見。Twu等[3]對1132例早期宮頸癌患者的臨床資料進行回顧性分析，證實盆腔淋巴結轉移是早期宮頸癌預后的獨立影響因素。Chen等[4]對609例早期宮頸癌術后患者的陰性淋巴結數目及5年生存率進行分析發現，陰性淋巴結數目1～10個、11～25個和＞25個的患者的5年生存率分別為0%、62.8%及80.5%，差異有統計學意義（P＜0.05），進一步證實了淋巴結轉移是影響宮頸癌術后預后的重要因素之一。淋巴結轉移還與其他危險因素相關，Pallavi等[5]回顧性分析360例早期宮頸癌患者的臨床資料，發現盆腔淋巴結轉移與LVSⅠ、宮頸深部間質浸潤和宮旁浸潤有關。

淋巴結轉移數目也可能對宮頸癌預后有影響。Park和Bae[6]觀察27例淋巴結轉移陽性的早期宮頸癌患者，其中單一淋巴結轉移患者的5年生存率為92.9%，而多個淋巴結轉移患者的5年生存率為87.2%，差異有統計學意義（P＜0.05），提示淋巴結轉移數目對早期宮頸癌術后患者的預后也有影響。Kwon等[7]研究證實，淋巴結轉移數目≤3個和＞3個的早期宮頸癌患者的無遠處轉移生存率分別為86.4%和70.9%，無病生存率分別為83.3%和60.0%，差異均有統計學意義（P＜0.05），提示淋巴結轉移數目＞3個會影響早期宮頸癌患者的預后。因此，淋巴結轉移數目也應作為判斷宮頸癌預后的指標之一。

1.2 宮旁受侵

宮旁受侵（包括腫瘤侵及漿膜層）是宮頸癌較常見的局部轉移方式，包括宮旁軟組織受侵、宮旁淋巴結轉移和宮旁脈管內癌栓。宮旁受侵是影響早期宮頸癌預后的重要因素。Liu等[8]對140例早期宮頸癌術后患者預后的影響因素進行單因素分析，發現宮旁受侵是影響早期宮頸癌患者5年總生存率的危險因素之一。

宮旁受侵可能與多種因素相關。Canaz等[9]研究發現，腫瘤大小是宮頸癌患者發生宮旁受侵的獨立影響因素之一，腫瘤直徑較大（＞3 cm）的患者發生宮旁受侵的可能性較大。Ma等[10]研究也指出，宮旁受侵與淋巴結轉移和LVSⅠ相關，宮頸錐切及淋巴結活檢對預測是否發生宮旁受侵有一定意義。Kodama等[11]通過多因素分析發現，腫瘤大小和年齡是宮頸癌患者發生宮旁受侵的獨立危險因素。Wright等[12]研究發現，淋巴結轉移陰性和陽性宮頸癌患者的宮旁受侵發生率分別為6.0%和47.9%，差異有統計學意義（P＜0.05）；淋巴結轉移陰性、無淋巴LVSⅠ、腫瘤直徑＜2 cm的早期宮頸癌患者發生宮旁受侵的概率只有0.4%。因此，當出現宮旁受侵時，需考慮合并其他危險因素的可能。

1.3 陰道切緣陽性

陰道切緣陽性是指腫瘤細胞切除不完全，手術切緣未凈，殘留腫瘤組織可導致術后復發風險增加，從而影響患者預后和生存率[13]。徐榮等[14]對80例早期宮頸癌患者的臨床資料進行回顧性分析，其中11例（13.8%）患者切緣陽性，結果表明切緣陽性是影響患者總生存期和無進展生存期的獨立因素。近年來有研究者提出，近切緣陽性也是影響早期宮頸癌預后的高危因素之一，近切緣陽性是指切緣與腫瘤的距離小于5 mm。McCann等[15]對119例宮頸癌根治術后患者的預后進行分析，其中75例患者為近切緣陽性，近切緣陽性患者的復發率為63%，高于近切緣陰性患者的24%，差異有統計學意義（P＜0.05）。因此推測近切緣陽性是影響早期宮頸癌術后復發的高危因素。但由于近切緣陽性患者大多合并有其他高危因素，如淋巴結陽性、腫瘤體積較大、宮旁受侵等，其是否為早期宮頸癌預后的獨立危險因素尚需進一步研究證實。

2 早期宮頸癌術后預后的中危因素

中危因素對早期宮頸癌術后預后有一定影響，但不如高危因素的影響大。一般認為，影響早期宮頸癌術后預后的中危因素包括深間質浸潤、LVSⅠ、腫瘤直徑≥4 cm。

2.1 深間質浸潤

宮頸癌在發生發展的過程中會向深部間質浸潤，并逐漸達到漿膜層從而累及宮旁組織。深間質浸潤是指腫瘤組織間質浸潤深度超過2/3。Park等[16]對88例早期宮頸癌術后患者的預后進行多因素分析，其中22例患者的間質浸潤深度超過1/2，結果表明間質浸潤深度超過1/2是早期宮頸癌患者術后復發的獨立危險因素。王登鳳等[17]研究發現，浸潤深度＜1/2、≥1/2及浸潤達全層的早期宮頸癌患者的5年生存率分別為95%、91%、70%，差異有統計學意義（P＜0.05）。以上研究證實，間質浸潤程度會影響早期宮頸癌患者的預后，深間質浸潤會增加其術后復發的風險。

2.2 LVSI

LVSⅠ是指腫瘤形成原發灶后，腫瘤新生血管形成，脫落的腫瘤細胞進入脈管，并隨著脈管系統轉移至遠處臟器，LVSⅠ是腫瘤發生轉移的基礎。Pol等[18]對210例ⅠA2～ⅠB1期宮頸癌術后患者的預后影響因素進行分析，結果表明LVSⅠ是影響患者生存和復發的危險因素。LVSⅠ與多種因素有關，由于腫瘤脈管來源于宮頸間質，隨著浸潤深度的增加，發生LVSⅠ的可能性也隨之增加。Milam等[19]對91例存在LVSⅠ的早期宮頸癌患者進行分析，結果發現浸潤深度≤4 mm患者的LVSⅠ發生率為31.8%，低于浸潤深度＞4 mm患者的66.7%，差異有統計學意義（P＜0.05）。此外，LVSⅠ的發生還與淋巴結轉移、宮旁受侵等因素密切相關[20]。以上研究說明LVSⅠ對早期宮頸癌患者的預后有一定影響。

2.3 腫瘤直徑

腫瘤直徑是早期宮頸癌預后的獨立危險因素。Escande等[21]對182例早期宮頸癌患者的臨床資料進行回顧性分析，結果發現腫瘤直徑≥3 cm宮頸癌患者的無瘤生存率明顯低于腫瘤直徑＜3 cm的患者，差異有統計學意義（P=0.003）。姜光瑤等[22]研究發現，腫瘤直徑＜4 cm和腫瘤直徑≥4 cm宮頸癌患者的5年生存率分別為63.7%和43.6%，差異有統計學意義（P＜0.05），提示腫瘤直徑是影響早期宮頸癌術后預后的因素之一。Park等[23]對1415例早期宮頸癌患者的臨床資料進行回顧性分析，按照腫瘤直徑將患者分為4組：≤2 cm組、2～4 cm組、4～6 cm組及＞6 cm組，結果表明，隨著腫瘤直徑的增加，其他術后危險因素（如宮旁受侵、LVSⅠ等）的發生率也隨之增加。

3 有爭議的因素

還有一些因素是否會對早期宮頸癌術后預后產生影響尚存在爭議，如不良病理類型、腫瘤分化程度低、PNⅠ等。

3.1 不良病理類型

不良病理類型包括腺癌（如微偏腺癌、透明細胞癌等）、腺鱗癌、未分化癌、小細胞癌等。宮頸腺癌患者因早期診斷率較低，且淋巴結轉移發生較早，因此較鱗癌患者的生存期短、難治愈。研究表明，腺癌細胞本身即是影響預后的獨立因素之一[24]。一般認為，不良病理類型的出現多預示著預后不良。但也有研究認為，一般的腺癌不應作為早期宮頸癌術后預后的危險因素。Winer等[25]對278例早期宮頸癌術后患者的臨床資料進行回顧性分析，其中鱗癌148例，腺癌130例，結果表明腺癌和鱗癌患者的5年生存率和復發率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），提示腺癌不是影響宮頸癌患者預后的危險因素。其他不良病理類型因發生率較低，臨床仍缺乏大樣本量的研究。因此，不良病理類型作為早期宮頸癌術后的高危因素尚存在爭議，有待進一步研究證實。

3.2 分化程度低

腫瘤分化程度低提示惡性程度高、侵襲性大，也會對預后產生一定影響。姜光瑤等[22]研究發現，分化程度是影響早期宮頸癌術后預后的危險因素之一，對分化程度低的早期宮頸癌術后患者應給予術后輔助治療。Gruen等[26]對204例早期宮頸癌患者的臨床資料進行回顧性分析，發現腫瘤分化程度低是影響預后的危險因素之一。但是也有研究顯示低分化并不影響早期宮頸癌患者的預后。劉軍防和尚延慧[27]通過Cox比例風險分析發現，腫瘤直徑≥5 cm、臨床分期晚、盆腔淋巴結陽性、深肌層浸潤、無輔助治療、分化程度低的宮頸癌患者的5年生存率較低，但分化程度低不是影響預后的獨立危險因素。Wang等[28]研究發現，高、中、低分化早期宮頸癌患者的術后復發率分別為72.73%、68.22%和72.91%，差異無統計學意義（P＞0.05），提示分化程度與早期宮頸癌患者的預后無明顯關系。美國NCCN指南中也未把低分化作為影響宮頸癌預后的一項高危因素[2]。因此，分化程度低是否為早期宮頸癌術后復發的危險因素尚存在爭議，還需循證醫學的進一步證實。

3.3 PNI

PNⅠ是指腫瘤細胞通過神經侵襲向遠處轉移，有別于血行及淋巴結轉移。據統計，PNⅠ在早期宮頸癌患者中的陽性率為9.2%～30.6%[29-30]。張國楠等[29]研究發現，PNⅠ的發生與多種因素相關，包括腫瘤直徑、深間質浸潤、宮旁浸潤、LVSⅠ及淋巴結轉移等；PNⅠ陽性患者的5年生存率和無瘤生存率均低于PNⅠ陰性患者，差異均有統計學意義（P＜0.05），提示PNⅠ可作為早期宮頸癌術后選擇輔助性放化療的指標。國外也有研究證實，PNⅠ對宮頸癌患者的5年生存率有影響，雖然其對復發的預測意義較小，但對于晚期宮頸癌或淋巴結轉移陽性的患者，PNⅠ可以作為監測疾病的指標之一，尤其在合并其他高危因素（如淋巴結陽性、陰道切緣陽性）時，必要時應給予加強治療[31]。但出現PNⅠ陽性及其他危險因素時，具體該如何處理目前尚無定論，還需進一步的研究證實。

4 小結

綜上所述，淋巴結轉移、宮旁受侵、陰道切緣陽性、深間質浸潤、LVSⅠ、腫瘤直徑≥4 cm作為早期宮頸癌術后預后的危險因素，大多數是獲得肯定的，需要引起足夠的臨床重視。一些有爭議的因素如分化程度低、不良病理類型及PNⅠ是否影響宮頸癌的預后還需進一步研究。值得注意的是，當出現這些危險因素時如何處理還需要總結和分析。