他汀類藥物對新發糖尿病影響的研究進展

畢君霞 高燕燕

他汀類藥物是3- 羥基-3甲基戊二酰-輔酶A (3-hydroxy-3 methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過降低低密度脂蛋白膽固醇，發揮對心腦血管的保護作用，因其具有較好的臨床安全性，目前主要用于心血管疾病的一級和二級預防[1]。2012年美國食品和藥品監督管理局、歐洲藥品管理局分別發布公告，警告他汀類藥物治療報道可以增加糖化血紅蛋白A1c(glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c)和空腹血糖，對糖尿病高危人群能增加新發糖尿病風險。因此有關他汀類藥物應用安全性問題引起人們的關注。但目前他汀類藥物對血糖的影響報道仍不一致，現就他汀類藥物與糖尿病關系的證據及發病機制做一綜述。

1來自臨床試驗的證據

WOSCOPS研究[2]發現他汀能夠影響血糖，該研究納入6 595例45～64歲的非糖尿病男性患者，每天給予普伐他汀40 mg治療，隨訪4.9年，發現普伐他汀治療能夠降低糖尿病發生風險的30% (HR=0.7，95%CI:0.50～0.99)。PROSPER研究結果顯示普伐他汀對老年患者并沒有降低血糖，反而新發糖尿升高32%(OR=1.32, 95%CI:1.03～1.69)[3]。普伐他汀(40 mg)用于冠心病患者二級預防的LIPID研究，隨訪6年，普伐他汀組與安慰劑組相比，發病率分別為4%和4.5%(P=0.32)，仍沒有減少糖尿病的發病率[4]。后來的辛伐他汀[5]、阿托伐他汀實驗[6]均未證明糖尿病的發生風險降低與他汀類藥物應用有關。

在評價瑞舒伐他汀一級預防的干預性試驗中，Ridker等[7]納入17 802例非糖尿病患者，經過中位1.9年的隨訪后，瑞舒伐他汀組患者的糖尿病發生率增加25% (HR=l.25， 95%CI:1.05～1.49),高于安慰劑組患者(3.0%vs2.4%，P=0.01)。該研究再一次引起了人們對他汀的關注。

而他汀類藥物對2型糖尿病患者血糖影響的報道也眾說紛紜。Takano等[8]研究阿托伐他汀和普伐他汀對2型糖尿病患者血糖的影響，發現阿托伐他汀明顯升高空腹血糖和HbA1c水平，對糖尿病的血糖控制有不良的影響，而普伐他汀對空腹血糖和HbA1c水平無影響。CORALL研究[9]表明，阿托伐他汀80 mg和瑞舒伐他汀40 mg能增加HbA1c水平。Anastazia等[10]研究發現，應用瑞舒伐他汀40 mg可以使HbA1c增加0.2%，同時空腹血糖也升高。Chapman等[11]應用匹伐他汀每天4 mg，隨訪半年，并未發現對空腹血糖有影響。這些研究都存在一定的局限性，如觀察時間短等。因此目前關于他汀對糖尿病患者血糖影響的情況仍存在爭議，需要進一步的研究觀察。

Rha等[12]對亞洲人群進行了他汀對新發糖尿病的研究，10 994例非糖尿病患者納入研究，入組患者糖化血紅蛋白≤5.7%，空腹血糖水平≤100 mg/fL，隨訪3年，他汀組新發糖尿病的發生率較非他汀類藥物組高(HR=1.99，95%CI:1.36～2.92，P<0.001)，同時他汀類藥物組顯示了較低的主要不良心腦血管事件(HR=0.40，95%CI: 0.19～0.85，P<0.001)。

2 meta分析結果

JUPITER結果發表之前，Coleman等[13]對5個前瞻性隨機對照試驗進行了薈萃分析，涉及39 791例患者，分別應用阿托伐他汀10 mg，普伐他汀40 mg，瑞舒伐他汀10 mg 或辛伐他汀40 mg，結果他汀類藥物的使用并沒有顯著改變新發糖尿病的風險(RR=1.03，95%CI: 0.89～1.19)，薈萃分析包括WOSCOP研究，除外普伐他汀后，其他他汀新發糖尿病的相對危險度顯著增加(RR=1.14, 95%CI:1.02～1.28)。表明不同他汀對新發糖尿病可能有不同的影響。

相反， Sattar等[14]對13個他汀類藥物的臨床隨機對照試驗進行薈萃分析，共納入91 140例非糖尿病患者，平均隨訪4年，結果他汀類藥物組新發糖尿病的復合風險因子為1.09,(95%CI:1.02～1.17)，表明他汀類藥物治療與糖尿病發生風險增加有關。新發糖尿病的絕對風險為每255例患者在服用他汀類藥物超過4年就會有1例新發糖尿病發生。不同種類的他汀類藥物對新發糖尿病風險沒有顯著性差異，而老年人他汀治療與糖尿病的相關性更強(P=0.019)。這一分析結果為他汀增加新發糖尿病提供了較為可靠的依據。2014年，英國的1項包括2 016 094人的隊列研究進一步證實他汀類藥物可以增加新發糖尿病發病風險(HR=1.57,95%CI: 1.54～1.59)[15]。Swerdlow等[16]的另一項薈萃分析，再次評估了與他汀類藥物使用有關的新發糖尿病發病率,研究包括來自20個隨機試驗的129 170例非糖尿病患者，結果顯示應用他汀類藥物增加新發糖尿病的機率是12%(OR=1.12, 95%CI:1.06～1.18)。2016年，Alaa等[17]進行的薈萃分析，共納入14項研究，有9項顯示他汀類藥物可增加新發糖尿病，其中只有應用普伐他汀的PROSPER研究、應用瑞舒伐他汀的JUPITER研究和應用阿托伐他汀的SPARCL研究顯示具有明顯的相關性(P<0.05)；進一步根據他汀類藥物種類，對OR進行分析，結果只有阿托伐他汀(OR=1.29,95%CI 1.0～1.6,P=0.042)和瑞舒伐他汀 (OR=1.17,95%CI:1.0～1.3,P=0.01)與新發糖尿病有顯著相關性。基于以上研究結果，目前基本認為他汀類藥物與新發糖尿病風險增加有關。

3 他汀類藥物致新發糖尿病的危險因素

3.1 他汀類藥物的種類 WOSCOPS研究發現普伐他汀能夠降低新發糖尿病發生風險的30%[2]。Carter等[18]研究了不同他汀類藥物對新發糖尿病的影響，該研究納入471 250例年齡>66歲的非糖尿病患者，歷時14年，分為一級預防及二級預防組，結果一級預防組與普伐他汀相比，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、和辛伐他汀新發糖尿病風險分別增加22%、18%和10%，具有明顯差異。相反，氟伐他汀和洛伐他汀對新發糖尿病無影響。在二級預防組也發現了同樣的結果。Dormuth等[19]根據他汀降低膽固醇濃度的水平(≥45%或<45%)將他汀類藥物分為高效能他汀(瑞舒伐他汀≥10 mg，阿托伐他汀≥20 mg，辛伐他汀≥40 mg)和低效能他汀(普伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀)，對136 966例年齡 ≥40歲的非糖尿病患者進行研究，隨訪2年，發現高效能他汀比低效能他汀新發糖尿病風險增加15%。2016年，Alaa等[17]的薈萃分析也顯示，只有阿托伐他汀(OR=1.29，P=0.042)和瑞舒伐他汀(OR=1.17，P=0.01)和新發糖尿病顯著相關。但每一種他汀都能有效的降低血膽固醇的水平。關于DIANA 研究結果共識認為匹伐他汀對血糖影響最小[20]。綜上所述，目前更傾向于阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀明顯增加新發糖尿病風險。

3.2 他汀類藥物的劑量 Preiss等[21]就他汀類藥物的劑量對新發糖尿病發病的影響進行薈萃分析，納入了5項研究，32 752例非糖尿病患者,平均隨訪4.9年，共確診糖尿病2 749例，其中，強化他汀組1 449例，中度治療組1 300例，強化治療與中度治療相比，增加新發糖尿病的風險(OR=1.12, 95%CI:1.04～1.22)，值得注意的是，強化治療組心血管風險明顯降低(OR=0.84, 95%CI: 0.75～0.94)。

但是，Kohli等[22]分析TNT 和IDEAL研究發現高劑量他汀組和中等劑量他汀組新發糖尿病差異無統計學意義(HR=1.08，95%CI:0.85～1.38,P=0.527)。故目前他汀劑量對新發糖尿病的影響仍存在爭論，多數傾向于高劑量他汀明顯增加新發糖尿病。

3.3 患糖尿病的危險因素 Ridker等[23]對JUPITER研究的分析，結果表明對于無糖尿病高危因素患者不增加新發糖尿病風險，而具有至少1項糖尿病高危因素的患者(包括代謝綜合征、空腹血糖受損、體質指數≥30 kg/m2或HA1C>6%),新發糖尿病發病率增加了28%。

同樣，Kohli等[22]對TNT 和 IDEAL研究結果分析，糖尿病前期患者中14.2%進展為糖尿病，糖耐量正常患者只有2.9%進展為糖尿病。而且糖尿病前期患者具有較高的血壓、三酰甘油、體質指數，較低水平的高密度脂蛋白膽固醇，這與Waters等[24]分析結果一致，即基線空腹血糖、體質指數、高血壓和空腹三酰甘油是新發糖尿病的獨立預測因子。

3.4 他汀類藥物應用持續的時間 Macedo等[25]發現隨著他汀使用時間的延長，新發糖尿病風險增加，并且隨著年齡的增長而減少，提示他汀短期和長期應用可能給患者帶來不一樣的風險獲益比。

4 他汀類藥物影響血糖的機制

4.1 影響胰島素的分泌 葡萄糖是胰島素釋放的最重要信號。其通過葡萄糖轉運蛋白2被運送到β細胞,在β細胞內,由葡萄糖激酶磷酸化為6-磷酸葡萄糖后啟動級聯反應，使ATP依賴的鉀通道關閉，細胞膜去極化，L形鈣通道開放，鈣離子內流，致含有胰島素的微粒分泌。Yada等[26]實驗表明他汀類藥物能阻斷電壓門控L形鈣通道開放，抑制胰島素分泌，且這些抑制作用與他汀的脂溶性高低相平行，而水溶性他汀沒有類似效應。

輔酶Q10是線粒體電子傳遞鏈中重要的電子載體，其含量的降低可以使電子傳遞減緩，從而延緩了ATP的產生，而ATP減少可以抑制胰島素的分泌。他汀類藥物主要抑制HMG-COA還原酶，從而抑制了中間產物甲羥戊酸的合成。甲羥戊酸為類異戊二烯體，也是合成輔酶Q10的必需物，因而他汀類藥物可以通過減少輔酶Q10的產生而抑制胰島素的釋放。

4.2 影響胰島素的敏感性 葡萄糖轉運蛋白是一組協助轉運葡萄糖進入組織的重要蛋白質，其中葡萄糖轉運蛋白4活性通常被認為與胰島素抵抗有關。葡萄糖轉運蛋白4主要分布于脂肪細胞、心肌細胞和骨骼肌細胞，而當胰島素釋放至細胞外液，激活胰島素受體(酪氨酸蛋白激酶)，使胰島素受體底物磷酸化，增加細胞膜外葡萄糖轉運蛋白4水平，導致葡萄糖攝取增加。他汀類藥物中,阿托伐他汀和辛伐他汀可通過抑制類異戊二醇化合物生成，進而阻礙2型糖尿病小鼠模型的脂肪細胞分化成熟和葡萄糖轉運蛋白4表達[27]，導致脂肪細胞攝取葡萄糖的顯著減少,進而引起胰島素抵抗。

脂聯素是從脂肪細胞中釋放的胰島素增敏和抗炎因子。舒伐他汀和辛伐他汀已被證明能降低血漿脂聯素水平，降低胰島素敏感性[28]。而普伐他汀能增加脂聯素水平，改善胰島素敏感性[29]。辛伐他汀可直接作用于脂肪細胞抑制其合成和分泌IL-6，同時增加脂聯素的表達，改善胰島素敏感性。

解偶聯蛋白3和小干擾RNA解偶聯蛋白3可以抑制線粒體中非能量脂肪酸的聚合。國外研究[31]表明他汀類藥物能產生肌肉毒性作用，導致骨骼肌細胞線粒體功能障礙，影響骨骼肌細胞對葡萄糖的攝取和利用。此外，他汀類藥物引起的肌肉疼痛和疲勞會減輕運動能力和加重肌肉減少，均影響肌肉對葡萄糖的利用。

4.3 誘導β細胞凋亡 氧化應激和炎癥反應容易使胰腺β細胞發生凋亡，脂蛋白可調節β細胞的生存。LDL-C可抑制β細胞增殖，而HDL-C可以保護β細胞避免凋亡，他汀類藥物在抑制內源性膽固醇合成的同時，還可能會促使外源性膽固醇激活β細胞內有害的免疫炎癥反應，導致β細胞損傷。瘦素和脂聯素可以通過誘導活性氧水平的升高，上調β細胞數量，他汀類藥物可通過降低瘦素和脂聯素水平誘導β細胞凋亡。綜上所述，目前更傾向于他汀類藥物能夠增加新發糖尿病風險，這可能與他汀類藥物的種類、劑量、應用持續時間及患者具有的糖尿病高危因素有關。他汀類藥物影響血糖的機制較多，最終可能通過影響胰島素分泌、增加胰島素抵抗而發生。由于他汀類藥物具有良好的心血管風險獲益，故對于有心血管危險因素的患者仍應堅持他汀類藥物的應用，建議選擇合適強度的他汀類藥物，并密切監測血糖。