胃食管反流病的治療進展

安麗娟 俞永江，2

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是一種非常常見的上消化道動力障礙性疾病，是由胃內容物反流引起不適癥狀和（或）并發癥的一種疾病。我國基于癥狀診斷的GERD的患病率約為3.1%，且地區間差異較大，發病率呈現逐年上升趨勢［1］。GERD治療的主要目標是預防并發癥、控制癥狀，并且改善患者的生活質量［2］，本文主要就GERD的治療做一綜述。

一、非手術治療

1.一般治療：臨床上推薦將改變不良生活方式和飲食習慣作為GERD的一線治療［3］，研究發現煙草、巧克力、碳酸飲料、酒精和高脂肪食品可能會降低食管下括約肌壓力和（或）延長暴露在酸性環境中的時間［4］，也有研究認為食物中脂肪含量增加并不會增加胃食管酸反流，而肥胖者食管蠕動阻力更高，進食后可能會增加酸反流［5-6］。因此，合理的飲食，同時戒煙、限酒有望改善患者的癥狀。

2.藥物治療：質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）通過選擇性和不可逆地阻斷胃頂葉細胞中的H+/K+-ATP酶來抑制胃酸的基礎分泌和刺激分泌，是指南推薦的GERD的初始治療方法，療程為8周。對于PPI治療有效的GERD，可長期維持治療［4-7］，對于PPI治療效果欠佳的GERD，首先建議更換PPI并增加至標準劑量的2倍，同時加用促胃腸動力藥，治療8周；對于PPI治療失敗的GERD患者，應考慮食管裂孔疝存在的可能［8］。現有研究認為，對于1歲以上兒童GERD，短期的PPI治療是安全有效的［9-10］。PPI最常見的副作用有頭痛、腹瀉、便秘和腹部不適等，老年患者長期使用PPI易導致腸道菌群紊亂［11］，且近年來研究發現，PPI可能會增加各種感染及惡性腫瘤發病風險，因此應嚴格把握PPI治療適應癥［12］。同時一些中藥或者穴位治療對于GERD的治療可能也存在一定的效果［13-14］。

二、手術治療

（一）內鏡下手術治療

1.內鏡下微量射頻技術：內鏡下微量射頻技術是在胃鏡下用以球囊為基底的4個電極針向食管下端括約肌的多個層面和角度進行射頻治療，其機制可能包括：（1）射頻消融導致黏膜下肌層的瘢痕化和纖維化，增加胃食管結合部肌壁厚度和強度；（2）使食管下括約肌部神經末梢功能失活，阻斷短暫的食管下括約肌松弛的誘發［15］，研究發現，射頻治療后1年，77.8%的GERD患者不需要藥物治療［16］。

2.內鏡下抗返流術：主要有經口內鏡胃底折疊術（transoral incisionless fundoplication，TIF）和內鏡下賁門縫合術（endoluminal gastroplication，ELGP）。TIF主要使用EsophyX裝置和MUSE系統，其原理是在內鏡下將包括肌層在內的胃大彎側胃壁組織訂合至胃底，形成全層的胃-食管瓣膜，這種新型瓣膜可以增強食管下括約肌的屏障功能，以此達到抗反流作用［17］，但是合并食管裂孔疝且＞3 cm、Barrett食管以及既往行抗反流手術治療患者并不適用此法［18］。TIF與腹腔鏡手術相比，潛在的與手術相關的副作用更少，截止目前隨訪發現，TIF治療GERD的總并發癥發生率為3%～10%［19］，但其長期隨訪發現，一半以上患者需繼續服用藥物治療［17］。ELGP通過環形及縱形縫合，于賁門處形成1～2個褶皺，從而縮小賁門口，以達到抗反流目的［20］。該手術操作簡單，手術時間較短，但其遠期療效尚缺乏大范圍的長期隨訪研究［21］。近期研究認為內鏡抗反流術后吞咽困難發生率較腹腔鏡手術后明顯降低，對于術前存在吞咽困難患者，內鏡治療可能是較為可取的手術方式［22］。

3.內鏡下注射治療：內鏡下注射治療的原理是將不可吸收物質注射于食管胃連接處肌層，從而起到增強抗反流屏障的作用。根據所注射的材料不同，主要分為Enteryx、Gatekeeper等，隨訪發現，注射治療12個月后，84%的患者明顯獲益；24個月后，治療有效率為72%，PPI完全停止的比率為67%［23］。

4.抗反流黏膜切除術：抗反流黏膜切除術（anti-reflux mucosectomy，ARMS）是對胃食管連接處上下共約3 cm范圍內行內鏡黏膜切除術（EMR）或內鏡黏膜下剝離（ESD）術，術后瘢痕收縮，造成胃食管連接處狹窄，進而起到抗反流的作用。Inoue在其研究的病例中，幾乎所有的反流癥狀在黏膜愈合后消失［24］。

5.黏膜切除和折疊術：黏膜切除和折疊術（resection and plication，RAP）包括食管下括約肌（low esophageal sphincter，LES）、賁門全層折疊和半周黏膜切除。使用標準胃鏡，采用標準鹽水注射和圈套器技術或多波段黏膜切除術（Cook Duette）進行新月形黏膜切除，在胃食管交界處沿左側向外側軸行黏膜切開，切除長度約2 cm、寬度約1/3～1/2周長的黏膜，后使用Apollo Overstitch全層縫合。術后即可進流質飲食，與其他內鏡治療類似，RAP亦不適用于食管運動障礙以及食管裂孔疝＞2 cm患者。納入研究患者10例，其中完全脫離PPI患者8例。并且在恢復PPI使用的患者中，PPI一般低于術前基線，但是遠期安全性以及有效性缺乏長期隨訪研究［25］。

（二）外科手術治療

1.胃底折疊術：胃底折疊術主要有Nissen胃底折疊術、Rossetti胃前壁折疊術、Toupet胃底折疊術、Dor胃底折疊術［26］。Nissen胃底折疊術是目前最為常用的手術方式，是將胃底的前、后壁均折疊包裹在食管周圍，形成360°包繞，Rossetti胃前壁折疊與Nissen的最大不同點在于它是利用胃前壁包繞食管而非胃底，而對于食管測壓結果顯示食管動力性較差的患者，或者胃底肥厚不易將它360°包繞食管的患者，可采用Toupet胃底折疊術，它是將胃底圍繞食管后縫到食管的另一側緣，即胃底270°折疊。這一手術的抗反流作用與前兩者相比較弱，但由于胃底的折疊角度較少，術后吞咽困難也較少見。Dor胃底折疊術將胃底從賁門前方牽拉至食管右側，并將其縫合固定于右側膈肌腳上，其抗反流效果類似于Nissen胃底折疊術，術后也存在吞咽困難的風險［27］。隨著腹腔鏡技術的發展，腹腔鏡下胃底折疊術已成為治療GERD的金標準［28］。

2.Collis胃成形術與Hill胃固定術：Collis胃成形術是在胃底部近食管處縱形切開胃底，縫合成形后使之口徑與食管相近，成為延續的食管，恢復和加深His角，控制腹內食管長度在3 cm以內，并盡可能保留胃底的形狀，然后再用Nissen的方法行胃底折疊術，主要適用于有效食管短縮、膈肌廣泛調動以及單側迷走神經切除無效的GERD患者，手術風險較單純Nissen胃底折疊術明顯增高［29］。有學者［37］提出Hill胃固定術聯合Nissen胃底折疊術治療存在真性食管縮短的GERD，其要點在于完成Nissen胃底折疊術后，用2～4針縫線將胃底折疊最上部縫合至食管肌群。一項納入211例病例的回顧性對照分析［30］顯示，Hill-Nissen與Collis-Nissen相比較，術后患者癥狀改善與并發癥發生率均無明顯差異，并且與沒有食管縮短的患者相比，手術治療后生活質量和預后相似。

3.磁環植入括約肌強化術：磁環植入括約肌強化術（Magnetic Sphincter Augmentation，MSA）是通過腹腔鏡手術，在食管下端括約肌處植入金屬絲串起的磁珠，可以通過磁力對食管下段括約肌進行生理強化，術后早期鼓勵患者進食，有助于設備擴張［31］。研究發現86%的患者在腹腔鏡MSA植入1和2年后完全停止PPI治療，并且平均GERD健康相關生活質量（GERD health-related quality of life，GERD-HRQL）評分在2年后較基線評分下降90%［32］。MSA的有效性接近Nissen手術，而其副作用更小，操作更簡單，但MSA不適用于巨大食管裂孔疝、食管動力障礙及嚴重糜爛性食管疾病患者［33］。

4.Roux-en-Y胃旁路術：Roux-en-Y胃旁路術（Roux-en-Y Gastric Bypass，RYGB）治療GERD的方法與增加胃食管結合處壓力的方法不同。RYGB并沒有阻止腐蝕性腸和胃分泌物的回流，因為Roux-Y構型的空腸相對較長，基本上消除了食管中的十二指腸分泌物，甚至隨著時間推移，可能治愈Barrett食管［34］。術后隨訪12個月，除體重明顯減輕外，反流癥狀發生率及糜爛性食管炎發生率均顯著降低，主要用于肥胖合并GERD的患者［35］。但RYGB因為胃腸道改變及創傷大、操作較復雜、并發癥較多以及曠置部分腸管病變不易診治等原因，使用率逐年降低，近年國內克力木等［36］提出腹腔鏡下胃袖狀切除術聯合胃底折疊術，可能有望實現良好的減重及抗反流效果。國外有學者［37］將Hill's胃固定術與胃袖狀切除術相聯合，術后亦可達到體重減輕及GERD癥狀控制的目的，但目前尚無大量臨床研究進一步支持其有效性。

5.食管下括約肌電刺激法：食管下括約肌電刺激法（lower oesophageal sphincter electrical stimulation therapy，LES-EST）包括1個可植入脈沖發生器（IPG）和1個帶有2個針電極的雙極刺激引線。在腹腔鏡下將電極植入LES前部肌肉層，間隔約10 mm，引線穿過腹壁，固定在IPG上，然后放置在皮下袋中，植入后利用無線編程器對IPG進行查詢和編程以增強LES壓力。術后隨訪6個月發現，LES-EST對GERD癥狀和食管酸暴露有顯著和持續的改善［38］。一項為期3年的隨訪研究認為，術后73%患者完全脫離PPI，并且所有食管pH值測量值均低于術前［39］。

6.食管裂孔疝修補術：食管裂孔疝的存在是GERD發生的重要因素，其病理生理可能與裂孔疝擴張引起的膈肌萎縮，膈肌角功能受到軸向移位的影響有關［40］。手術要點為充分游離賁門及胃底周圍組織，還納疝內容物并完整切除疝囊，后于食管下方間斷縫合兩側膈肌角，縮小食管裂孔至0.5～1.0 cm［41］。腹腔鏡下食管裂孔疝修補術為目前首選的手術方式，并且其有效性及安全性已通過長期隨訪證實。機器人與腹腔鏡食管裂孔疝修補術相比，同樣是安全有效的，并且其并發癥發生率更低［42-43］，但機器人手術費用較高，可能是限制其發展的主要因素。一項納入100例患者的回顧性隊列研究［44］發現，腹腔鏡下使用Bio-A補片行食管裂孔疝修補術及胃底折疊術的術后累積復發率很低，大多數復發在1年之后，并且反流癥狀輕微，無需再手術。有研究［45］認為，食管裂孔疝修補術中使用補片顯著降低術后復發率，同時不增加術后并發癥發生風險，但對于特定類型補片的長期安全性和有效性尚需進一步研究。國外有研究［46］發現在巨大食管裂孔疝修補術中使用補片后復發率比單純縫合修補術低49%，但并沒有進一步改善臨床癥狀，因使用補片修補組術后隨訪時間明顯短于單純縫合修補組，所以我們不推薦在食管裂孔疝修補術中常規使用補片，僅對腹腔鏡復發裂孔疝修補術采用補片，以降低短期復發率和再手術率。

綜上，目前GERD的治療首選PPI，當患者不能耐受長期藥物治療或藥物治療效果不滿意時，內鏡及外科治療為他們提供了多種選擇。腹腔鏡胃底折疊術無論全折疊還是部分折疊術，都經過長期隨訪證實了其安全性、有效性和持久性，絕大多數患者從中獲益［47］，今后仍是值得推廣的手術方式。內鏡下微創治療作為一種新的治療GERD的方法，由于其較外科手術具有創傷小、恢復快、操作方便等優點，近年來發展迅速，但是目前尚缺乏大樣本前瞻性的隨機對照研究，其遠期療效及并發癥等仍需進一步驗證。