從專利文獻角度分析減肥中藥的用藥規律

王永，王超，王世華，李向軍

(石家莊以嶺藥業股份有限公司，河北 石家莊 050035)

自改革開放以來，人民生活質量顯著提高，但與此同時，富足的物質生活導致肥胖問題日益凸顯，近年來肥胖就像全球氣候變暖一樣籠罩全球，其危害性仿如過去曾瘋狂一時的流行性感冒一樣危害人類，被公認為全球的流行病之一[1-4]。據統計肥胖者并發腦栓塞與心衰的發病率比正常體重者高1倍，患冠心病比正常體重者多2倍，高血壓發病率比正常體重者多2～6倍，合并糖尿病者較正常人約增高4倍[5-9]，合并膽石癥者較正常人高4～6倍，更為嚴重的是肥胖者的壽命將明顯縮短[10-11]。據報導超重10%的45歲男性，其壽命比正常體重者要縮短4年，具日本統計資料表明標準死亡率為百分100%，肥胖者死亡率為127.9%[12-13]。肥胖已經嚴重的影響到了人們的生活健康，并且影響到越來越多的兒童和青少年。北京市體檢中心發布的《北京市2013年度體檢統計報告》顯示：不論是成年人還是青少年，不論是男性還是女性，超重肥胖的檢出率均排在前三位，警示人們，注意超重肥胖[14]。

據世界知識產權組織統計，全球95%以上的最新發明創造記載在專利文獻中，并且約70%的發明創造只在專利文獻中公開，專利信息已成為推動創新、提高企業競爭力的基礎發展，科研人員通過分析專利信息，可以掌握技術創新的方向，啟發創新思路，借鑒有益信息，防止重復勞動。因此本文以與肥胖相關的專利信息為基礎，分析用藥規律，為減肥中藥的新藥研發提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究數據選取中國專利數據庫(chinese patent retrieval system簡稱CPRS)、中國專利文摘數據庫(China Patent Abstract簡稱CNABS)以及中國專利全文文本代碼化數據庫(China Patent Abstract Text簡稱CNTXT)為中文專利申請檢索數據庫，由于我國專利法在1990年前不保護藥品，因此選擇1991—2017年10月公布或公開的專利申請進行統計。

1.2 專利文獻篩選

1.2.1 專利文獻收集

在1.1項下的數據中，以“肥胖or減肥or fat or obesity”and“中藥or草藥or天然藥物or traditional Chinese medicine or herb”為關鍵詞進行檢索，對檢索的結果進行閱讀，收集文獻，建立相關的數據庫。

1.2.2 專利文獻剔除

在1.2.1項下獲得的專利文獻中，剔除符合以下情況的專利文獻：(1)檢測方法專利；(2)含有化藥的專利；(3)與其他產品或方法同時使用的專利。

2 分析研究

對專利文獻中的藥物進行分類統計，對于出現頻次較高的藥味分別從類別，功效、歸經等方面進行對比歸納匯總，與已上市的中藥減肥相關產品進行藥味對比。

2.1 藥味統計

按照以上的專利文獻收集和剔除標準，最終有432項發明專利符合本次減肥專利文獻的收集要求，其中出現藥味96種，出現頻次為1 923藥味的次，具體見表1，平均一項減肥專利中至少含有四味中藥材。以藥材和出現頻次為指標做云圖，見圖1。

表1 減肥藥中藥材出現頻次統計表

圖1 減肥藥中藥材出現頻次云圖

2.2 藥味的分類統計

對檢索到的藥味按照中藥材的功效進行分類，統計每類的藥味頻次，頻次最多的是補虛藥出現了468次，占總頻次的24.34%、其次是解表藥268次、化濕藥263次、清熱藥234次、活血化瘀藥194次，具體統計結果見表2和圖2。

表2 藥味的功效頻次統計表

以上統計結果符合中醫對肥胖的病機認識，傳統中醫認為肥胖多為本虛標實，其中本虛多見氣虛、脾虛、腎虛，標實多見于胃熱熾盛、痰濁內盛、氣滯血瘀，因此在治療上以補虛藥為主，輔以清熱藥、解表藥、活血化瘀藥、瀉下藥、消食藥等。

2.3 重要藥味功效、歸經統計

根據中國藥典記載的中藥功效、歸經，對減肥專利文獻中使用最多的前10味藥材的功效、歸經進行統計、分析。出現頻次從功效角度統計，重要藥味基本與圖2統計的結果一致，出現頻次為補虛藥、清熱、解表、消食、瀉下功效的藥味較高。出現頻次從歸經角度統計，頻次最高為歸脾、胃經，二者共占51.2%，其次是

肝經占17.78%、肺經占10.76%、大腸經9.77%。

圖2 藥味的功效頻次統計對比圖

序號名稱功效歸經1山楂消食健胃、活血化淤、收斂止痢歸脾、胃、肝經2黃芪補氣固表、利水退腫、托毒排膿、生肌歸脾、肺經3白術健脾益氣,燥濕利水,止汗,安胎歸脾、胃經4白芷祛風濕,活血排膿,生肌止痛歸胃、大腸、肺經5荷葉清熱解暑、升發清陽、涼血止血歸脾、胃、肝經6澤瀉利水滲濕,泄熱,化濁降脂歸腎、膀胱經7大黃瀉熱通腸,涼血解毒,逐瘀通經歸脾、胃、大腸、肝、心包經8甘草補脾益氣,清熱解毒,祛痰止咳,緩急止痛,調和諸藥。歸脾、胃、心、肺經。9決明子清熱明目,潤腸通便歸肝、大腸經10蒼術燥濕健脾,祛風散寒歸脾、胃、肝經

表4 重要藥味歸經頻次統計

圖3 重要藥味歸經頻次雷達圖

中醫認為七情內傷使人體中脾、胃、肝等功能失調，不能把多余的脂肪轉化為熱量排泄，而沉積于體內造成肥胖。具體而言水液在體內代謝過程中正常與否，與肥胖存著密切關系。脾主運化，胃主受納，后天飲食不節，損傷脾胃，正如《素問釋義》曰：“食肥則氣滯而不達，故內熱；食甘則中氣緩而善留，故中滿”。故脾氣不足或運化功能失常，是產生肥胖的關鍵。肝為“將軍之官”，主疏泄,調暢氣機。《血證論》中有云：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化；設肝之清陽不升，則不能疏泄水谷，滲泄中滿之證在所不免。”情志失調，肝氣郁滯，導致機體氣機不暢，也是產生肥胖的一個重要因素，因此在治療肥胖疾病時主要選擇歸脾、胃、肝經方面的藥味，根據藥材歸經的統計結果可知，減肥專利文獻中歸脾、胃、肝經的藥味頻次為1 885次，占到總頻次的68.97%。

2.4 減肥產品市場情況

在SFDA網站上對于已上市的有關中藥減肥產品進行檢索，發現市場上的中藥減肥相關的產品主要集中在保健品領域，藥品領域也有少量的減肥產品，本次統計以保健品為研究重點，與檢索的中藥減肥專利文獻中所使用的藥味進行比較，總結減肥藥的用藥規律。

2.4.1 已上市減肥保健品

檢索得到明確標有減肥功效的保健品品種達到了390種，因此，研究專利文獻中出現頻次最高的10味藥材，在現有的中藥減肥保健品中出現頻次進行統計，對比各藥味的出現頻次。

表5 重要藥味專利文獻與保健品中出現頻次統計

圖4 重要藥味專利文獻與保健品中出現頻次統計對比圖

同時在上市保健品和專利文獻中均有較高頻次出現的藥味有：荷葉、決明子、山楂、澤瀉、大黃，已上市的減肥保健食品中荷葉的出現頻次最高168次，也就是說已上市的減肥保健品中每兩個保健品的處方中就有一個用了荷葉藥材，其次是決明子、山楂、澤瀉、大黃，從藥味的功效角度統計，發現已上市的減肥保健品中瀉下藥使用頻次180次、清熱藥257次、消食藥86次。對于出現頻次較高的藥味的減肥作用也得到了較多的文獻支持。例如：荷葉水提物可通過改善大鼠脂肪組織PPAR-γ和leptin的表達,促進脂肪的動員和分解,降低肥胖大鼠體質量和血脂水平[15-17]。山楂屬于消食藥從現代研究中發現山楂能增加胃中消化酶分泌、促進消化，并含有消化酶，能加強胃脂肪酶、蛋白酶的活性，有較強的助消化作用，還有降低實驗性高脂血癥的膽固醇與β脂蛋白的作用，山楂酸可抑制游離脂肪酸(FFA)誘導的LO2細胞脂質累積，說明山楂的減肥作用是能夠得到充分的文獻支持[18-21]。澤瀉降低肥胖大鼠的Lee指數、子宮及睪丸周圍脂肪指數及血清甘油三酯含量，澤瀉水提物、醇提物的制備及對小白鼠降脂作用，提示澤瀉可能具有一定的減肥作用[22-25]。大黃素能減輕肥胖大鼠體質量,減輕肝臟腫大及肝臟濕質量,改善肝細胞內的脂質沉積，顯示大黃有一定的減肥作用[26-30]。決明子水煎劑能明顯抑制營養性肥胖大鼠體重的增加 ,其作用機理可能與其調節葡萄糖及脂肪代謝有關[31-33]。

2.4.2 減肥藥品

在SFDA網站上對于已上市的有關中藥減肥產品進行檢索，發現明確標有減肥功效的已上市的減肥藥品有4個品種，在研的減肥品種有3個，其中有2個中藥一類新藥：大黃酸和大黃酸膠囊，1個中藥三類新藥：祛脂護肝膠囊。

表6 減肥藥品相關情況

從以上中藥減肥藥的藥味組成上看，已上市的四個品種中均使用了瀉下藥如：大黃、番瀉葉等，補虛藥如人參、菟絲子、淫羊藿、白芍等，活血化瘀藥如三七、丹參、當歸、川芎等。在研品種祛脂護肝膠囊的藥味組成不詳，其余兩個均已大黃酸為主要成分。

2.5 減肥市場分析

英國著名醫學雜志《柳葉刀》2016年發表全球成年人體重調查報告，調查發現全球成人肥胖人口占據了總人口的一半以上，而中國超越美國，成為全球肥胖人口最多的國家，其中中國男性肥胖人數4 320萬人，女性肥胖人數4 640萬人，總人數高居世界第一[34]；另一方面，根據國家統計局和國家衛計委的數據顯示，中國人的超重率和肥胖率均不斷上升，從1992年到2015年，超重率從13%上升到30%，肥胖率從3%上升到12%。同時中國兒童和青少年的肥胖率也在快速增加，從2002年到2015年，兒童和青少年超重率從4.5%上升到9.6%，肥胖率從2.1%上升到6.4%。肥胖人群已經涉及到各個年齡段，因此，在肥胖人群不斷增加的今天，中藥減肥行業具有廣闊的市場前景。而目前藥物減肥產品主要涉及西藥、中藥保健品領域，但是，這兩種減肥產品均存在較大的缺陷，如：西藥減肥藥副作用大、對藥物依賴性強；中藥減肥保健品的品種繁多，產品質量參差不齊，在消費者心目中缺乏信譽。因此研制出具有療效確切、副作用小的中藥減肥藥品必將受到市場的青睞。

3 討論

目前，減肥中藥的新藥研發停滯不前，僅僅四個上市品種，遠遠不能滿足日益增長的肥胖用藥市場需求。從國家的層面來看，人民健康是民族昌盛和國家富強的重要標志，習近平總書記在十九大報告中提出的實施健康中國戰略，以應對日益凸顯包括肥胖的國民健康問題，國家高度重視中醫藥的發展，制定了《中華人民共和國中醫藥法》 為中醫藥的發展保駕護航，近幾年來，不只是減肥中藥新藥發展緩慢，其他領域的中藥新藥也是停滯不前，分析原因，主要是目前中藥的研發水平較低，缺乏創新研究。因此研發出具有高科技含量的中藥新藥，是國家賦予新藥研發者的歷史使命。

從專利文獻中用于肥胖的用藥特點可以看出，發明人認為肥胖與脾、胃、肝、腎等臟腑關系最為密切，多選用歸脾、胃經的藥味，從藥味的分類看多選用補虛、清熱、解表、消食、瀉下功效的藥味，符合中醫對肥胖疾病的病機認識。從單味藥味的出現頻次看，發現同時在上市保健品和專利文獻中均有較高頻次出現的藥味有：荷葉、決明子、山楂、澤瀉、大黃，其中在專利文獻中山楂的出現頻次最高達到了148次，在已上市的保健品中山楂的出現頻次也達到了86次，說明山楂的減肥作用在業內是被專家認可的；荷葉在已上市的保健品中的出現頻次最高，達到了168次，在專利文獻中的出現頻次高達99次，說明荷葉在減肥領域應用廣泛；決明子、澤瀉、大黃也均有較高頻次的出現，但是，以上五味藥材在減肥領域中缺乏深入的研究。

通過本文研究，就減肥藥的研發提出以下建議:①成分明確：對于出現頻次較高的熱門藥材，作為重點研究對象，運用高科技進行深入研究，找到具有減肥作用的單體成分，做成更安全、效果好、科技含量高的減肥藥品或者保健品；②精準組方：古人云“肥人多痰”“肥人多濕”“肥人多氣虛”等說法，現代學者還認為肥人多陽虛、肥人多血瘀、肥人多脾實，可見肥胖的病機復雜，所以用藥要根據病機正確辨證，精準組方；③對于專利文獻中低頻次的藥味應給予關注，隨著中藥現代化，國內外對于中藥材的需求日益增加，中藥材資源的蘊藏量急劇減少，特別是野生藥材，新藥研發投入巨大，因此，在藥材選擇中一定要考慮藥材的市場供應，專利文獻中的低頻藥味應得到進一步開發。④藥食兩用的藥材應重點關注，深入研究，藥食兩用中藥既是食品也是藥品，一般藥性平和，不良反應少，可以較長時間的服用，為研發出安全、有效的減肥藥品創造了良好的先天條件。⑤青少年肥胖的趨勢日益增長，但目前市場上還沒有專門針對青少年肥胖的相關產品，因此研發出針對于青少年肥胖的藥物將具有較好的應用市場。⑥研究過程中注重知識產權保護，對于產品的核心技術構建外圍專利，為產品上市后提供強大的技術保障，確保獲得獨占市場。