中醫(yī)藥延緩和治療前列腺癌去勢抵抗的研究進(jìn)展

劉相志 陳培豐

作者單位：310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（劉相志）

310006 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院（陳培豐）

前列腺癌是目前世界排名第二位的男性惡性腫瘤［1］。全球每年約有160萬男性被診斷，36.6萬男性死于前列腺癌［2］。2017年僅北美地區(qū)新發(fā)病例有約161～360例，占男性新發(fā)癌癥病例的19%；造成死亡26730例，占男性癌癥死亡人數(shù)的8%［3］。在中國，隨著近年來人口老齡化、生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，前列腺癌的發(fā)病率正呈逐年上升趨勢［4］。早期前列腺癌無明顯的臨床癥狀，因此大多數(shù)患者在確診時已處于中晚期。內(nèi)分泌治療作為中晚期前列腺癌的重要治療手段，能明顯延長患者的生存期，但也存在一系列不良反應(yīng)，且絕大多數(shù)患者在經(jīng)歷18～36個月內(nèi)分泌治療后會產(chǎn)生藥物抵抗，進(jìn)入去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）階段［5］。目前CRPC的治療方法較局限，且治療費用昂貴，中位生存時間短，總體預(yù)后差。因此，如何延緩前列腺癌向CRPC發(fā)展，如何針對CRPC采取有效的治療措施是目前亟待解決的問題。中醫(yī)藥在整體觀和辨證論治的思想指導(dǎo)下，善于通過陰陽平調(diào)，扶正祛邪，從而達(dá)到延緩或抑制腫瘤進(jìn)展的目的。本文就近年來中醫(yī)藥在延緩和治療前列腺癌去勢抵抗、提高患者生活質(zhì)量和減輕不良反應(yīng)方面的實驗和臨床研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 CRPC的定義

根據(jù)《EAU-ESTRO-SIOG前列腺癌指南》［6］，CRPC指：血清睪酮＜50ng/dl或1.7nmol/L，并滿足以下任意一項：（1）每間隔一周連續(xù)三次測得前列腺特異抗原（PSA）升高，連續(xù)兩次比最低值升高＞50%，且PSA升高絕對值＞2ng/ml；（2）骨掃描發(fā)現(xiàn)兩處及以上新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶，或根據(jù)實體腫瘤反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)軟組織病灶增大。

2 中醫(yī)對前列腺癌的理論研究

2.1 病名和病因病機(jī) 中醫(yī)解剖學(xué)與藏象學(xué)說中均無“前列腺”一詞，亦無“前列腺癌”的病名記載?，F(xiàn)代醫(yī)家多根據(jù)前列腺癌出現(xiàn)的癥狀，如尿頻、尿痛、血尿、排尿困難等，將其歸屬于中醫(yī)的“淋癥”、“癃閉”、“關(guān)格”、“血尿”、“癥瘕”、“精室?guī)r”等病名范疇。在病因病機(jī)方面，阮益亨［7］發(fā)現(xiàn)前列腺癌高發(fā)年齡為65歲左右，與“男子八八天癸竭”之期相近，提出天癸竭、腎氣虛為前列腺癌發(fā)病的重要原因。徐福松認(rèn)為本病因正氣不足、七情內(nèi)傷，加之外感六淫、飲食不節(jié)，導(dǎo)致機(jī)體陰陽失調(diào)，臟腑功能紊亂，氣痰瘀毒互結(jié)而發(fā)?。?］。劉尚義認(rèn)為本病病位在膀胱、精室，主要病機(jī)為腎氣虧虛、痰瘀內(nèi)阻、濕熱下注［9］。

2.2 證型特點和治則治法 前列腺位屬下焦，又因足厥陰肝經(jīng)循行經(jīng)過下腹，向上連接肝脾，故現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為本病與肝膽、脾胃及下焦腎、膀胱等臟腑關(guān)系密切。司富春等［10］通過對76篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行頻數(shù)分析，得出本病病位主要集中在腎、膀胱和脾，亦涉及肝肺二臟。陳志強(qiáng)等［11］提出前列腺癌分期論治，認(rèn)為早期以邪實為主，濕痰瘀毒并見，治宜祛邪為主；中期以正虛為主，治療重在扶正；晚期激素敏感型患者以氣陰兩虛、陰陽兩虧多見，治宜補(bǔ)腎益精、健脾益氣；激素難治型患者以腎陽大虧、陰精耗竭為主，治宜溫壯元陽，大補(bǔ)元氣。劉浩等［12］觀點類似，認(rèn)為本病治療應(yīng)根據(jù)各期的特點，掌握攻補(bǔ)平衡，適時地進(jìn)行扶正或祛邪。宋豎旗等［13］則認(rèn)為晚期前列腺癌雖然以脾腎虧虛為主，但治療應(yīng)避免補(bǔ)腎（陽）而造成雄激素水平升高，并依據(jù)脾為后天之本，提出補(bǔ)脾代替補(bǔ)腎。

3 中醫(yī)藥延緩和治療前列腺癌去勢抵抗

3.1 延緩前列腺癌向CRPC進(jìn)展 研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥能延長前列腺癌向CRPC轉(zhuǎn)化的時間。于雪飛［14］將56只荷人前列腺癌裸鼠隨機(jī)分成模型組、中藥組、去勢組和去勢加中藥組。模型組和中藥組分別以生理鹽水及中藥前癌消（龍葵、生首烏、女貞子、生黃芪、干蟾皮、莪術(shù)、夏枯草、菟絲子、補(bǔ)骨脂、豬苓、茯苓）灌胃，去勢組和去勢加中藥組在接受去勢手術(shù)后分別予生理鹽水及前癌消灌胃，觀察4周后，中藥組瘤體大小、PSA值與模型組無差別，但去勢加中藥組的腫瘤體積明顯小于去勢組；去勢組PSA在兩周后出現(xiàn)持續(xù)上升，而去勢加中藥組PSA則持續(xù)保持在較低水平，至實驗結(jié)束未出現(xiàn)增高；認(rèn)為中藥前癌消能增強(qiáng)去勢治療的效果，延緩去勢抵抗的發(fā)生。古熾明等［15］將209例前列腺癌患者分為對照組（內(nèi)分泌或手術(shù)）80例和治療組（對照組基礎(chǔ)上加以生脈散、左歸丸、補(bǔ)中益氣湯、參附湯等為基礎(chǔ)方的扶正抑瘤中藥）129例，隨訪1次/3個月，結(jié)果對照組轉(zhuǎn)化為CRPC者10例，平均轉(zhuǎn)化時間（21.00±14.87）個月；治療組CRPC轉(zhuǎn)化26例，平均轉(zhuǎn)化時間（39.62±31.84）個月，兩組平均轉(zhuǎn)化時間有顯著差異（P＜0.05）。陳剛［16］將105例晚期前列腺癌患者分為對照組（內(nèi)分泌或手術(shù)）40例，中醫(yī)組（對照組基礎(chǔ)上加以生脈散、補(bǔ)中益氣湯、參附湯等為基礎(chǔ)方的扶正抑瘤中藥）65例，隨訪1次/2個月，結(jié)果對照組CRPC轉(zhuǎn)化8例，平均轉(zhuǎn)化時間（21.79±8.03）個月；中醫(yī)組CRPC轉(zhuǎn)化12例，平均轉(zhuǎn)化時間（40.11±11.59）個月，中醫(yī)組平均轉(zhuǎn)化時間較對照組顯著延長（P＜0.05）。江琳等［17］將49例前列腺癌患者分為對照組（間歇內(nèi)分泌治療）20例和治療組（間歇內(nèi)分泌治療聯(lián)合益氣解毒祛瘀方（生黃芪、貓爪草、蛇舌草、太子參、郁金、姜黃、車前草、黃柏、石韋））29例，隨訪結(jié)束時對照組CRPC轉(zhuǎn)化14例，平均轉(zhuǎn)化時間（20.96±7.79）個月；治療組CRPC轉(zhuǎn)化8例，平均轉(zhuǎn)化時間（37.38±7.41）個月，治療組平均轉(zhuǎn)化時間明顯長于對照組（P＜0.05）。

3.2 減輕內(nèi)分泌治療不良反應(yīng) 前列腺癌患者在接受內(nèi)分泌治療后，由于睪酮水平下降，容易產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，如潮熱、盜汗、心悸、骨質(zhì)疏松、乳房發(fā)育、失眠健忘、情緒波動、煩躁易怒、性功能減退等。中醫(yī)藥在減輕這些不良反應(yīng)方面具有獨特的優(yōu)勢。賈英杰等［18］將44例晚期前列腺癌患者隨機(jī)分為對照組（21例）和聯(lián)合組（23例），兩組均采用內(nèi)分泌治療，聯(lián)合組加用益氣解毒祛瘀方（生黃芪、貓爪草、蛇舌草、太子參、郁金、姜黃、車前草、黃柏、石韋），治療6個月后，兩組生命質(zhì)量測定量表（QLQ-C30）及國際前列腺癥狀評分表（I-PSS）評分皆降低（P＜0.01，P＜0.05），生活質(zhì)量、情緒狀態(tài)及中醫(yī)臨床癥狀評分的組間比較，聯(lián)合組優(yōu)于對照組（P＜0.05）；聯(lián)合組潮熱發(fā)生率13.0%，對照組潮熱發(fā)生率52.4%，聯(lián)合組明顯低于對照組（P＜0.05）。劉華等［19］將72例晚期前列腺癌患者隨機(jī)分為聯(lián)合組和對照組各36例，兩組均采用內(nèi)分泌治療（比卡魯胺+戈舍瑞林），聯(lián)合組加服知柏地黃湯（知母、黃柏、熟地、茯苓、山藥、萸肉、澤瀉、丹皮），治療12周后，兩組I-PSS評分均較治療前明顯下降（P＜0.01），聯(lián)合組總有效率為94.3%，相比對照組的57.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；治療后聯(lián)合組潮熱發(fā)生例數(shù)較治療前減少，對照組較治療前增多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。朱旋等［20］納入34例內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)雄激素缺乏綜合癥的前列腺癌患者，予口服中藥基本方（柴胡、郁金、熟地、生地、山茱萸、黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)、茯苓、煅牡蠣、浮小麥、枸杞）3個月后，采用伊斯坦布爾男性更年期癥狀評分問卷（PADAM）評價，治療前PADAM平均評分為（27.35±3.15）分，治療后PADAM平均評分為（14.27±1.43）分，治療前后比較有顯著差異（P＜0.05），說明中藥能顯著改善內(nèi)分泌治療造成的治療雄激素缺乏綜合癥。

3.3 中醫(yī)藥治療CRPC 中醫(yī)藥對CRPC的治療作用也值得肯定。張揚(yáng)等［21］將54例CRPC患者隨機(jī)均分為兩組，對照組以比卡魯胺+戈舍瑞林內(nèi)分泌治療聯(lián)合多西他賽化療，治療組加用扶陽化瘀方（桂枝、熟地、蒼術(shù)、陳皮、菟絲子、片姜黃、河白草、重樓、龍葵、黃精、補(bǔ)骨脂、莪術(shù)、甘草）。結(jié)果治療組在治療12周后體力狀況、生活質(zhì)量、中醫(yī)癥狀評分均得到改善，較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療24周時較治療12周時保持穩(wěn)定；而對照組的體力狀況、生活質(zhì)量、中醫(yī)癥狀評分均無明顯改善（P＞0.05）。馮世偉［22］將40例排尿困難的晚期CRPC患者分為治療組和對照組，對照組行經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)（TURP）治療，治療組在手術(shù)基礎(chǔ)上予中藥川龍抑癌湯（蛇舌草、地龍、莪術(shù)、三棱、龍葵、紅花、靈芝孢子、大青葉、蜈蚣、三七粉），觀察3個月后對I-PSS、最大尿流率（Qmax）、殘余尿量（RU）、生活質(zhì)量評分（QOL）以及PSA水平進(jìn)行測定，結(jié)果治療后兩組患者各項指標(biāo)均比治療前明顯改善（P均＜0.05），且治療組改善情況明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。盧子杰等［23］將72例CRPC患者分為對照組和治療組各36例，對照組予最大限度雄激素阻斷療法（戈舍瑞林+比卡魯胺），治療組在對照組基礎(chǔ)上加用補(bǔ)益肺腎、化瘀解毒方（生黃芪、炙黃芪、黃精、續(xù)斷、熟地、生地、片姜黃、蚤休、木饅頭、莪術(shù)、骨碎補(bǔ)、桑寄生、豬苓、茯苓、河白草、炙甘草）。治療3個月后，對照組患者PSA明顯上升，KPS評分降低，中醫(yī)癥狀評分升高（P均＜0.05）；而治療組PSA較治療前上升不明顯（P＞0.05），且低于對照組（P＜0.05）；KPS評分明顯升高，中醫(yī)癥狀評分降低（P＜0.05）；且各項評價指標(biāo)的組間比較均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者死亡13例，平均生存期24.1月；對照組患者死亡15例，平均生存期19.7月，治療組較對照組平均生存期延長（P＜0.05），表明中醫(yī)藥可減少CRPC西醫(yī)治療的副作用，穩(wěn)定PSA水平，改善患者生活質(zhì)量，延長患者總生存期。

除了臨床研究外，實驗研究也顯示出中醫(yī)藥治療CRPC的潛力。Huang等［24］通過動物實驗證明苦參提取物苦參堿可以通過NF-κB信號通路降低MMP-2/9的水平，從而抑制CRPC的侵襲和轉(zhuǎn)移。CRPC患者表達(dá)雄激素受體（AR）的剪接變異體AR-V7，拉別［25］研究發(fā)現(xiàn)雷公藤提取物雷公藤紅素能夠引起AR-V7蛋白的降解，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而克服去勢抵抗效應(yīng)，是一種潛在的CRPC治療藥物。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，近年來中醫(yī)理論對前列腺癌的認(rèn)識已漸趨成熟，認(rèn)為本病病位在下焦，與肝膽、脾胃、腎、膀胱等臟腑關(guān)系密切。形成本病的原因無外乎正氣內(nèi)傷、邪實外感。在治療上則宜根據(jù)各階段正邪盛衰的關(guān)系，適時地扶正與祛邪。通過眾多的實驗及臨床研究，可以看出：中醫(yī)藥可以顯著延緩接受內(nèi)分泌治療的前列腺癌患者向CRPC進(jìn)展、減輕內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)、延長CRPC患者的平均生存期、提高患者生活質(zhì)量；一些中藥單藥的提取物在治療CRPC方面也顯示出一定的潛力。同時也應(yīng)該看到，中醫(yī)藥延緩和治療CRPC的作用機(jī)制以及一些中藥提取物的進(jìn)一步應(yīng)用方式尚缺乏深入的研究；大多數(shù)研究的樣本量較小，使中醫(yī)藥的療效缺乏足夠的證據(jù)和說服力；此外，現(xiàn)代中醫(yī)藥具有中藥復(fù)方、中成藥、針灸推拿等多種治療手段，而目前研究僅局限于復(fù)方湯劑或中藥單藥。未來中醫(yī)藥治療前列腺癌的研究，可以試著通過現(xiàn)代中醫(yī)藥的多種治療方式進(jìn)行，以加快開發(fā)方便有效的中藥制劑和形成針對本病的較完善的辨證論治體系為目標(biāo)，通過大樣本、前瞻、多中心的研究，增強(qiáng)說服力，從而更好地指導(dǎo)臨床、造福患者。