印戒細胞胃癌預后的系統回顧和meta分析

朱林文思 黃宣

作者單位：310005 浙江中醫藥大學附屬第一醫院

在世界范圍內，胃癌是發生率和癌癥相關死亡的第三常見原因的第四常見癌癥［1］。Chen等［2］報道，2015年中國胃癌發病率為679/100，000，病死率為498/100000。目前隨著生活環境和營養狀況的改善，以及我國及世界范圍內醫療水平逐年上升，胃癌的發病率逐年下降。然而印戒細胞癌（SRCC）在胃癌中比例卻正在逐年增加［3］。本資料對現有研究文獻進行薈萃分析以評估SRCC患者的預后以及淋巴結轉移（LNM）情況，將有助于臨床醫生更清晰地了解SRCC患者，并為其選擇更有利的治療方案。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 本資料進行系統評價時遵循系統評價和Meta分析的首選報告項目（PRISMA）和流行病學觀察研究的Meta分析（MOOSE）指南［4］。兩位評價員分別搜索MEDLINE、PubMed、EMBASE和ScienceDirect數據庫公開發表的英文文獻。選擇關鍵詞為signet ring cell和signet ring carcinoma as，搜索范圍自各數據庫初始時間至2018年10月。收集所有相關的英文文獻，包括摘要。

1.2 納入標準 （1）報道為前瞻性研究（例如隊列研究、病例對照研究）；（2）研究應針對胃癌患者提供的充分病理證據，研究報告可分為SRCC組和NSRCC組；（3）研究中的患者應明確分為早期和進展期；（4）文獻應包括明確的危險比（HR）和95%置信區間（CIs）（或相應可供計算的數據），或5年/10年生存率和明確P值，或統計早期胃癌患者淋巴轉移情況。

1.3 文獻質量和數據提取 根據紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）評估文獻的質量。對于每項符合條件的研究，兩位作者獨立完成了資格評估和數據提取。通過討論解決分歧。從每項研究中提取以下數據：第一作者的姓氏，出版年份，招募期，進行研究的地理位置，研究樣本量（病例數），HR為95%置信區間（CI）（或相應數據），5年/ 10年生存率與P值，早期胃癌患者的淋巴轉移情況。

1.4 數據匯總和分析 匯總各項研究中的HR和95%CIs和早期胃癌淋巴結轉移患者的數量。對于那些未計算HR的文章，根據給出的5年/ 10年存活率計算相應的HR和95%CIs［5］。固定效應模型用于所有薈萃分析，以解釋研究中潛在的異質性。在評估研究之間的異質性時，作者使用I2統計量（25%、50%和75%的值分別代表低、中和高異質性）。通過漏斗圖評估研究偏差，例如發表偏倚。對于敏感性分析進行重復分析，依次排除每項研究，以評估是否有任何研究對薈萃分析結果有過度影響。所有薈萃分析均采用統計軟件Review Manager 5.3（Version 5.3. Copenhagen）。

2 結果

2.1 文獻搜索 搜索了10532篇關于標題和摘要的文章（圖1）。初步篩選后，檢索可能符合條件的文章全文進行詳細評估。納入符合條件研究共8項進行薈萃分析。各項研究的特征和結果總結在表1中。具體特征如表1所示，涉及20463例胃癌患者，包括7276例早期胃癌患者，其中2113例（29%）患者為SRCC。進展期胃癌患者13187例，SRC患者1980例（15%）。在納入研究中，8項研究［5-12］在早期胃癌患者中進行。早期胃癌被定義為：癌癥的侵襲僅限于黏膜和黏膜下層，無論是否存在LNM。三項研究［9，12-13］對進展期胃癌患者進行了研究。大多數研究是在亞洲進行的；在芬蘭只進行了一項研究［10］。所有納入的研究均被認為是高或中等質量。

圖1 文獻選擇流程圖

表1 早期胃癌和進展期胃癌中SRCC患者預后相關的文獻特征、數據提取和質量評分

2.2 Meta分析 與SRC早期胃癌相關的研究中，納入6篇文獻，包括6760例患者，其中1862例SRCC患者。4項研究［7，10-12］報道了SRC與非SRC的多變量生存HR的結果。兩篇文章［5-6］未計算HR，根據給出的存活率得到單變量生存HR和95%CI。圖2顯示了六項研究的薈萃分析。早期胃癌患者SRC的預后明顯優于其他患者，HR=0.53（95%CI 0.4，0.69），無顯著的異質性（I2=0%，P=0.48）。基于HR為單因素分析和多因素分析將6篇文獻分為2個亞組，進行亞組分析，亞組的結果相似，分別為0.58（95%CI 0.42，0.80）和0.53（95%CI 0.4，0.69）。亞組間的異質性不顯著（I2=30.2%，P=0.23）。關于SRCC早期胃癌患者淋巴結轉移情況，搜索到5篇文章［6-9，11］共3193例患者。提取了淋巴結陽性病例的數量和早期胃癌患者的總數，并分別計算了風險比（RR）。如圖3所示，4項研究［7-9，11］顯示無顯著影響，而1項研究顯示SRC患者LNM的可能性明顯較低。因此，薈萃分析顯示早期胃癌患者SRC的風險顯著低于其他患者，RR=0.57（95%CI 0.45，0.73）。沒有顯著的異質性（I2=24%，P=0.26）。3篇文章［9，12-13］報道SRC進展期胃癌患者的情況，其中包括9546例患者其中有1573例SRCC患者。一項研究［13］報道了SRC與非SRC的多變量生存HR結果。其他兩篇［9，12］文章未計算HR，根據給出的存活率得到單變量生存HR和95%CI。圖4顯示了Meta分析的結果。在進展期胃癌患者中，SRC患者的預后明顯差于其他患者［HR=1.23（95%CI 1.1，1.38），異質性I2=26%，P=0.26］。

圖2 六項研究的薈萃分析

圖3 四項研究的薈萃分析

圖4 三項研究的薈萃分析

3 討論

SRCC是胃癌中的一種特定組織型，其組織學診斷基于世界衛生組織（WHO）定義的微觀特征。組織的主要成分是分散的惡性細胞，含有細胞質粘蛋白并占據腫瘤的50%以上［15］。在80年代，SRCC和非印戒細胞癌（NSRCC）是胃癌的流行組織學亞型，具有獨特的形態學特征。西方研究人員報道，SRCC患者的預后較其他患者更差，因為SRCC的淋巴擴散率高和腹膜播散率高［16］。然而，近期有一些研究者開始質疑這個想法，他們認為SRCC的預后可能與癌癥分期有關。因此，SRCC和NSRCC患者的預后在不同的研究中常有截然不同的結果，而治療方法也許是其中的關鍵因素。胃癌的治療包括內鏡下黏膜切除術（EMR）、內鏡黏膜下剝離術（ESD）、腹腔鏡局部切除術和手術根治術。為了改善早期胃癌（EGC）患者的生活質量，目前更多選擇包括EMR和ESD在內的微創治療。然而，對于EGC中的SRCC患者，由于對SRCC患者預后的不同預期以及LNM的可能性，微創治療作為標準治療尚未得到廣泛認可［17］。

對SRCC胃癌患者預后的薈萃分析發現，早期SRCC患者預后明顯好于NSRCC患者，并且SRCC患者LNM的可能性較低。關于這一點，有幾個假設。首先，在早期的研究［5］中，研究人員認為SRCC的大小常較大，并且可能在黏膜和黏膜下層表面擴散。同時，由于SRCC具有典型的富集胞質內粘蛋白和外周壓縮核，在活檢標本中容易檢測到癌細胞。由于這些原因，SRCC更容易早期診斷。然而，在本研究所包含的文獻中，只有一篇文章［5］顯示SRCC的大小明顯大于NSRCC。其次，一些研究人員認為，由于SRCC通常在年輕患者中發現，有更好的預后。但這在不同報道中尚存爭議，七篇文章中有三篇表明患者的年齡在SRCC和NSRCC之間無顯著差異。第三，Fitzgerald等報道［18］，由于早期CDH1基因突變，患有家族性胃癌的SRCC患者由于增殖指數低而不會擴散或進展。最后，這項薈萃分析顯示早期胃癌患者SRC的LNM風險顯著低于其他患者，RR=0.57（95%CI 0.45，0.73），表明SRCC患者比NSRCC患者淋巴結轉移風險減少43%。由于LNM是早期胃癌預后的最重要風險因素之一［11］，SRCC患者LNM發生率低似乎是預后良好的主要原因。相反，進展期胃癌中SRCC患者的預后明顯較差。在作者納入的三項研究中，HR=1.23（95%CI，1.1，1.38）。這可能解釋了對于早期胃癌發現率較低的西方研究報道中，SRCC患者預后不良的原因。據報道，在無胃癌分期的情況下，SRCC患者預后不良。目前為止，預后不良的原因，包括SRCC一旦侵入肌層，腫瘤擴散速度將加速并進而導致彌漫性腫瘤浸潤，更多的淋巴結轉移以及腹膜表面較高的種植風險。根據Messager等［19］的研究，SRCC患者接受圍手術期化療無生存獲益。目前為止，尚無最終結論解釋SRC的化學抗性機制。一些研究人員認為，通過與腫瘤內的藥物-細胞相互作用競爭，粘液內容物的大量胞質內空泡可能發揮重要作用。SRC中的高粘蛋白含量還可導致腫瘤內氟脫氧葡萄糖濃度降低，這導致正電子發射斷層掃描（PET）信號的低估［20］。這將給PET患者及時診斷SRCC復發帶來困難。

本研究表明，對于早期胃癌患者，SRCC患者的預后較好，LNM的可能性明顯低于其他患者。早期胃癌SRCC患者可考慮進行微創治療以維持術后生活質量。但對于進展期胃癌的SRCC患者，由于其預后較差且對化療不敏感，應傾向于選擇更積極的手術，包括完全切除和更廣泛的淋巴結清掃術。 本研究的局限性如下：首先，本次研究涉及的文章數量有限，薈萃分析中存在一些發表偏倚。這可能會影響結果的可行性。其次，為了證明SRCC胃癌患者的最佳治療選擇，需要進行大規模多中心的回顧性隊列研究。第三，本次研究所納入的研究除一項外均來自東亞地區，因此研究結果可能受到地理或人種學的限制。