主觀認知下降的相關干預及治療

吳明豪 于恩彥

作者單位：233030 蚌埠醫學院研究生院（吳明豪）

310022 浙江省腫瘤醫院（于恩彥）

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是癡呆癥最常見的原因，起病緩慢，是以記憶下降為主的認知功能障礙，呈進行性加重，目前仍無法逆轉。根據2015年世界阿爾茨海默病報告［1］顯示，全球有4680萬人患有AD，預計到2030年，這一數字將增加至7470萬，到2050年將增加至1.315億。2015年估計AD治療總成本為8180億美元，預計到2018年將上升至1萬億美元，這將會帶來極大的經濟負擔。世界衛生組織已將AD的經濟和社會影響視為公共衛生優先事項［2］。AD早期干預來減少或改善認知功能下降，也已經是一個引人注目的公共衛生問題。但是到目前為止，對于AD的治療仍缺乏有效療法，提示在AD的更早階段進行預防及干預，可能會對延緩AD進展起到至關重要的作用。

1 AD的治療現況

目前治療AD的藥物主要針對膽堿能和谷氨能的神經傳遞，包括膽堿酯酶抑制劑（AChEIs）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，對AD的認知癥狀有一定的改善作用，但是難以阻止疾病的進展。目前的實驗室工作及臨床實驗表明，即使在輕度認知功能障礙（Mild cognitive impairment，MCI）階段和AD早期階段進行干預和治療，預后仍然不理想。很多新藥物也在進行試驗，然而都只是在MCI階段和AD早期階段進行的試驗，3期臨床試驗階段的療效不太樂觀，一些關于疾病修飾療法的研究也屢遭失敗。說明AD的早期干預及治療可能需要在MCI階段之前進行。大量的研究和臨床工作都在尋找AD的疾病修飾療法，以延緩進展成癡呆的速度。但迄今為止，仍無任何已知的干預措施能夠治愈AD，在延緩AD的進展方面也少有突破。AD的治療策略也逐漸從專注于癡呆人群的治療向AD臨床前階段人群的早期發現轉變，其目的是在明顯的臨床癥狀出現之前進行預防及干預。

2 SCD的定義

很多個體在客觀認知下降之前，記憶或者其他認知領域有了自我感知的下降。1982年Reisberg等［3］提出相關概念之后，Jessen等［4］于2014年提出了主觀認知下降（subjective cognitive decline，SCD）的診斷框架，將SCD定義為患者自身感知到認知水平較前下降，但是客觀檢查并沒有達到MCI或癡呆的程度，并且這種認知下降是持續性的，與急性事件無關，并且不是由焦慮抑郁等負性情緒引起或其他精神神經疾病，如代謝性疾病、感染、藥物濫用、中毒以及系統性疾病等導致。同時也指出，疊加以下條件的SCD為AD臨床前期SCD 的可能性大：（1）以記憶下降為主要表現，而不是其他認知領域損害；（2）疾病時間≤5年；（3）起病年齡≥60歲；（4）總是擔心認知下降；（5）感覺自己的認知比同年齡的人差；（6）認知下降得到知情者證實；（7）有載脂蛋白Eε4（APOEε4）基因型；（8）有AD生物標志物依據。

3 SCD干預的重要性

記憶的主觀下降在老年人群中很普遍，是一種非特定的癥狀。其與許多情況有關，如正常的老化、人格特征、精神疾病、神經和內科疾病、藥物濫用和藥物治療［4］。SCD是一種主觀感受，其也容易受到情感、個性、健康問題的影響。目前SCD被廣泛認為與情感狀態相關，特別是焦慮、抑郁之間存在較為復雜的關系。通過系統綜述發現［5］，橫斷面研究結果一致認為，SCD與情感癥狀之間存在正相關。但是縱向研究的結果不完全相同，但也表明了SCD與抑郁之間可能存在的相互影響。SCD與焦慮之間的關系似乎是由對功能喪失的擔憂所驅動的。在與專業人員咨詢后，SCD個體的焦慮會被削弱或消除。雖然該部分SCD人群存在焦慮、抑郁、人格等問題，然而，這些研究對象并不一定符合精神疾病的診斷標準。對于這些在情感、個性和健康問題的影響下出現SCD的個體，干預可以改善心理功能和整體生活質量。

在SCD人群中有相當部分人在后來的隨訪中被發現患有MCI、AD或其他類型的認知障礙。橫斷面研究顯示在SCD的人群中有AD相關的生物標志物證據，會增加AD臨床前期的患病率［6］。縱向隨訪研究也發現，SCD會增加未來的認知功能下降以及轉化成MCI和AD癡呆的風險［7］。系統綜述結果表明，在老年人群中，主觀認知下降的老年人轉化成癡呆或輕度認知功能障礙的風險為1.5～3倍［8］。薈萃分析結果也表明，有主觀記憶下降但無客觀認知損害的老年人，患癡呆癥的幾率是沒有主觀認知下降的老年人的兩倍［9］。神經影像學、神經病理學和生物化學研究證據顯示，AD在臨床癡呆癥狀出現前幾年，甚至幾十年其病理生理過程即已開始［14］。另一方面，一些主觀認知下降的個體在標準化的認知測試中未出現相應認知受損表現，也可能與認知功能的代償有關。對于部分老年人，SCD可能代表了一個AD的臨床前階段。因此，SCD人群是AD的重要干預目標。

4 SCD的藥物治療

銀杏葉提取物目前被廣泛應用于與年齡相關疾病的研究和臨床試驗，也包括各種退行性疾病，如AD、血管性癡呆等。在AD患者中，銀杏葉提取物的服用證明是安全且可耐受的，但是其療效的證據有限。Canevelli等［11］發現，AD患者聯合服用12個月銀杏葉提取物和AChEIs后，MMSE評分出現了小幅度且顯著的改善，但是ADAS-Cog分數并無顯著變化。在SCD人群中的隨機對照研究發現，通過為期2個月的銀杏葉提取物240mg/d治療的SCD個體，處理任務的反應速度和正確率提高，研究表明了銀杏葉可以改善SCD個體的認知靈活性。

藥物干預主要針對有客觀認知下降的人群，在SCD人群中的藥物研究目前較少，數據有限，長期療效目前未知，藥物在使用時也會帶來一定的副作用，因此，藥物在這類人群中的使用受到較大的限制。并且考慮到SCD的病因及異質性，臨床試驗可能包括非AD臨床前期的個體，服用治療AD的藥物，其療效是不確定的。

5 SCD的非藥物干預

越來越多的非藥物干預逐漸用于改善或者維持老年人的認知問題，包括認知、社會和社會活動等因素，從而提高老年人的生活質量。SCD個體也保持相對完整的認知功能，且具有更高的認知儲備，并且與藥物干預相比，非藥物干預無明顯的副作用，且具有更高的成本效益，可能也是SCD干預的一個可行選擇。目前用于SCD個體的非藥物干預多種多樣，包括認知干預、社會心理干預、運動等。Clare等從非藥理學的角度將認知干預劃分為認知刺激、認知康復和認知訓練。認知康復目前應用于認知障礙的老年人，在SCD人群中未有相關研究報道。另外兩種干預措施已應用于SCD的老年人，主要以認知訓練為主。

5.1 認知刺激 認知刺激，是一種個體化的非特異性的干預方式，參與者可以通過群體活動來訓練他們的社會功能和認知功能，包括小組討論、有組織的休閑活動以及一些與過去的經歷和記憶有關的針對性的治療性談話。Clare等［12］將認知刺激定義為參與一系列的活動和討論（通常是在一個小組中），目的是提高社會功能和認知功能。

最新的一篇系統綜述［13］，回顧了15項關于輕中度AD患者的認知刺激干預的隨機對照研究，結果表明接受認知刺激干預與接受常規護理的輕中度AD患者相比，其認知能力和生活質量均有顯著提高。在MCI人群的小樣本隊列研究也顯示［14］，認知刺激在提高MCI的聯想記憶能力方面比在正常老年人中更突出。單獨用于SCD的認知刺激研究較少，Tsai等［15］基于社區SCD個體進行的認知刺激及認知訓練影響的評估研究發現，SCD個體在接受認知刺激及認知訓練后，總體認知功能得到改善，并且進行認知訓練的SCD個體語言記憶測試得到改善。并且這些改善在6個月后仍然存在。

5.2 認知訓練 認知訓練的目的是改善或維持個體的認知功能，以達到降低認知下降的風險，主要針對單個個體或者可以在小群體中實施，可以通過紙筆或者在電腦上進行操作。包括記憶、執行功能、加工速度等方面的標準化任務的指導性練習。根據每個人的認知能力水平進行調整認知訓練的難度，從而達到最佳效果。

在健康老年人中進行的大樣本認知訓練干預的隨機對照研究，發現記憶訓練、推理訓練及處理速度的訓練干預都可以提高認知功能，延緩認知下降，改善日常生活功能，并且具有持久性。同樣，SCD個體也保持相對完整的認知功能，且具有較高的認知儲備。在SCD人群中的認知訓練干預同樣有一定療效［16-17］。

5.3 心理治療 心理治療對SCD的認知和行為干預也有一定的效益。Smart等［18］的小樣本的隨機對照研究發現，為期8周的正念訓練不僅可以改善SCD個體的心理功能，即減少認知方面的抱怨，提高記憶自我效能，也可以改善注意力，尤其是即刻注意力，而且能夠增加大腦神經元的可塑性。

5.4 運動 研究發現，運動可以影響心血管系統，也可以直接增加神經的可塑性，被認為具有神經保護作用［19］。大量的關于運動對于衰老和癡呆認知活動的影響的系統綜述和薈萃分析，也表明運動可以改善認知，并且可以降低癡呆的風險［20］。日本一項為期17年的前瞻性隊列研究［21］，發現在社區普通人群中無癡呆的老年人，每周在閑暇時間里進行一次或多次運動可以降低AD的長期風險。Lautenschlager等［22］發現，SCD的成年人中，為期6個月的身體活動項目在18個月的隨訪期間對認知能力的提高有顯著的改善。德國一項大型對照研究［23］，納入了2526例受試者的大型對照研究，發現較少的運動和SCD早期階段的AD風險增加有關，而SCD后期階段和MCI階段的進展為AD的風險無明顯差異。說明在SCD早期階段，運動具有最高的保護潛力。

5.5 綜合性干預 研究發現［24］，大約35%的AD與9個可控的風險因素作用有關，包括少年期低教育、中年高血壓、中年肥胖、聽力損失、老年抑郁、糖尿病、缺乏身體活動、吸煙和社會隔離。Baumgart等［25］總結了阿爾茨海默病協會對認知功能下降和癡呆的可改變危險因素的證據狀況，該協會認為，從以人群為基礎的角度來看，有強有力的證據表明，定期的體育活動和心血管風險因素（糖尿病、肥胖、吸煙和高血壓）的管理可以降低認知能力下降的風險，并可能降低患AD的風險。另有強有力的證據表明，健康的飲食和終生學習/認知訓練也可以降低認知能力下降的風險。Barnes等［26］通過不同的認知訓練及運動類型的聯合干預研究發現，在不活躍的SCD人群中，12周的認知和運動的聯合干預對總體認知功能有顯著的影響，研究并未發現不同的認知訓練內容及運動的類型之間的聯合對于認知功能改善的差異性，這些發現可能反映了實踐的影響，也可能表明在這類SCD人群中，認知活動的頻率比活動類型更重要。Wilson等［27］進行的基于健康老年人的前瞻性研究也發現，在平均4.5年的隨訪中，參與認知活動的頻率與進展成AD的風險有關，高頻率的認識活動可以顯著降低進展成AD的風險。Small等［28］研究發現短期的健康生活方式，結合認知訓練和身體鍛煉、減壓和健康飲食，對SCD個體的認知功能和大腦新陳代謝有顯著影響。這樣的綜合干預可能會對SCD人群帶來更大的獲益。

6 總結

SCD階段很可能會成為AD的干預及治療的更有效的時間窗，成為延緩認知下降及神經退化的一個更佳時期，在此階段的干預及治療，更有可能實現疾病的改善。然而目前尚未明確用于治療SCD的藥物，對于非藥物干預研究的證據也有限。在這一領域，未來會需要更多的縱向研究來探究更有效的方式，從而更早地控制AD的進展。