巨噬細(xì)胞在下肢動(dòng)脈硬化閉塞中的研究進(jìn)展

宋 飛，曹燁民*

（1．上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2．上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脈管科，上海 200082）

隨著人口老齡化趨勢(shì)明顯，飲食生活不規(guī)律造成動(dòng)脈硬化患病率逐年增加，且下肢動(dòng)脈硬化閉塞引起的致死和致殘患者也逐年遞增。據(jù)目前不完全統(tǒng)計(jì)，中老年人發(fā)病率估計(jì)約達(dá)15%～20%，其中間歇性跛行病人5年病死率約達(dá)30%，該疾病導(dǎo)致下肢嚴(yán)重發(fā)黑壞死、壞疽缺血性病人5年內(nèi)病死率約70%左右[1］。臨床發(fā)病率高、致死致殘等危害給現(xiàn)代中老年人生活質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重的不便。因此，我們需要深入探討研究動(dòng)脈硬化閉塞的發(fā)病機(jī)制及機(jī)理研究，以便更好的預(yù)防該疾病的發(fā)生，同時(shí)輔助臨床精準(zhǔn)化治療和藥物靶向靶標(biāo)研究[2］。

1 調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞增殖

動(dòng)脈硬化閉塞早期病變主要表現(xiàn)為動(dòng)脈斑塊形成過(guò)程，血管平滑肌細(xì)胞是血管內(nèi)壁結(jié)構(gòu)的重要組成部分，平滑肌的收縮和舒張調(diào)節(jié)著血管的收縮情況。血管平滑肌內(nèi)脂質(zhì)成分大量堆積，膽固醇結(jié)晶誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的凝集。據(jù)研究報(bào)道指出，由于氧化修飾后的低密度脂蛋白刺激血管內(nèi)膜變化引起炎性反應(yīng)，血管平滑肌纖維細(xì)胞增殖、增生，激活大量單核巨噬細(xì)胞，這時(shí)候通過(guò)細(xì)胞自噬的方式消化存儲(chǔ)的膽固醇脂類物質(zhì)，并且通過(guò)內(nèi)分泌和旁分泌等效應(yīng)釋放多種自噬體，抑制動(dòng)脈硬化斑塊的形成。

另一方面，粥樣斑塊的纖維帽區(qū)和交界區(qū)平滑肌細(xì)胞數(shù)目減，細(xì)胞外基質(zhì)分泌減少，使斑塊趨向于不穩(wěn)定，易于破裂。

2 參與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷修復(fù)

美國(guó)心血管病研究專家Ross曾在1976年提出了著名的損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)，該學(xué)說(shuō)主要觀點(diǎn)認(rèn)為動(dòng)脈硬化閉塞主要是由于多種原因?qū)е卵軆?nèi)皮細(xì)胞損傷，促使其分泌多種成分黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，脂質(zhì)成分浸潤(rùn)到血管內(nèi)膜下形成增生，導(dǎo)致細(xì)胞自噬狀態(tài)發(fā)生極化，誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞形成，脂質(zhì)條紋和斑塊纖維的凝集，膠原纖維等細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)聚，導(dǎo)致纖維化及斑塊組織的成形，遷移到病變部位，最終形成動(dòng)脈硬化斑塊，血管壁阻塞之后形成硬化閉塞[4］。

巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈硬化閉塞過(guò)程中扮演非常重要的角色，這時(shí)候主要表現(xiàn)為通過(guò)巨噬細(xì)胞釋放M2型抗炎介質(zhì)抑制M1水平的高表達(dá)，維護(hù)血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。M1型的高分泌誘導(dǎo)促血管壁中動(dòng)脈硬化斑塊形成過(guò)程，導(dǎo)致血管阻塞；另一方面，M2型釋放的抗炎介質(zhì)抑制M1水平的高表達(dá)，從而維護(hù)血管本身內(nèi)環(huán)境、身體自身的穩(wěn)態(tài)。

3 在血栓形成過(guò)程的作用

有研究報(bào)道顯示動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥反應(yīng)性疾病，由于脂質(zhì)代謝異常和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷雙重作用刺激下，各種炎癥因子以及細(xì)胞因子共同作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞。在早期形成過(guò)程中，脂質(zhì)斑塊中擁有少量泡沫細(xì)胞聚集，斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量增加較少，此時(shí)通過(guò)巨噬細(xì)胞分泌M2抗炎因子調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。后期由于大量膽固醇結(jié)晶和脂質(zhì)斑塊凝聚，巨噬細(xì)胞達(dá)到飽和狀態(tài)不能夠有效的進(jìn)行吞噬，此時(shí)釋放的M1促炎因子大量分泌，增加炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，使脂質(zhì)斑塊堆積；由于斑塊脆性以及凝結(jié)性較強(qiáng)，有可能導(dǎo)致斑塊破裂和血栓形成。

M1主要是由單核細(xì)胞分化而來(lái)的，受到脂多糖以及干擾素（IFN-γ）的刺激形成，從而使IL-1，IL-2，IL-6和TNF-α的表達(dá)含量升高；M2主要在IL-1、IL-4、IL-13或維生素D3刺激作用下產(chǎn)生，其釋放大量的IL-10、甘露糖受體和精氨酸酶，從而起到保護(hù)作用。

4 參與炎性反應(yīng)過(guò)程階段

目前眾多學(xué)說(shuō)之中，炎性反應(yīng)學(xué)說(shuō)占主流思想，動(dòng)脈硬化閉塞發(fā)生機(jī)制的學(xué)說(shuō)較多，目前較為普遍的觀點(diǎn)是一種“炎癥免疫性疾病”，在其發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中有多種炎癥和免疫機(jī)制參與，主要有巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞及其分泌的外泌體附近的大多是動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞，所以單核細(xì)胞可通過(guò)分泌外泌體直接誘導(dǎo)內(nèi)膜浸潤(rùn)，并且誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和通過(guò)組織因子的釋放促進(jìn)凝血，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步損傷。巨噬細(xì)胞是動(dòng)脈硬化閉塞炎癥反應(yīng)中的重要組成細(xì)胞。據(jù)研究調(diào)查顯示，巨噬細(xì)胞一方面具有吞噬壞死組織的功效，另一方面大量脂質(zhì)細(xì)胞吞噬，造成脂質(zhì)成分堆積，炎性介質(zhì)及因子大量釋放，形成泡沫細(xì)胞結(jié)聚，從而加速動(dòng)脈硬化炎性發(fā)展過(guò)程。

5 發(fā)病機(jī)制機(jī)理研究

動(dòng)脈硬化閉塞起初經(jīng)歷由血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，受傷的動(dòng)脈管壁與血小板接觸處被激活，促使血小板活化。血清素被儲(chǔ)存在血小板密集的顆粒中，血小板活化以及紅細(xì)胞過(guò)度凝聚加速了局部的凝血功能，大量血清素就會(huì)釋放出來(lái)，形成泡沫細(xì)胞增生以及脂質(zhì)斑塊集聚，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊形成。誘導(dǎo)性的促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的擴(kuò)大，而炎癥介質(zhì)則進(jìn)一步推動(dòng)動(dòng)脈硬化斑塊的發(fā)展過(guò)程，在整個(gè)過(guò)程中起催化劑的作用[4］。

其機(jī)理主要表現(xiàn)為：在形成過(guò)程中，由于血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，機(jī)體自身免疫調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生作用，通過(guò)細(xì)胞自噬來(lái)調(diào)節(jié)維護(hù)自身穩(wěn)定狀態(tài)。在這過(guò)程中，巨噬細(xì)胞參與并且釋放M1型（促炎因子）和M2型（抑制炎性因子）因子的特異表達(dá)，通過(guò)兩者相互制約，相互排斥，成為一個(gè)密不可分的整體，共同維持血管機(jī)體穩(wěn)態(tài)內(nèi)環(huán)境。通過(guò)巨噬細(xì)胞抑制炎癥介質(zhì)；炎性表達(dá)極化狀態(tài)下則釋放M2型來(lái)抑制M1型高分泌表達(dá)。在進(jìn)展期，凋亡的巨噬細(xì)胞碎片形成壞死核心，是動(dòng)脈硬化斑塊大小與穩(wěn)定性的關(guān)鍵影響因素[5］。

6 討 論

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥從中醫(yī)和西醫(yī)的影響因素來(lái)看，中醫(yī)主要從整體觀念和辨證論治方面研究，西醫(yī)的研究則側(cè)重與血管的閉塞因素分析及血管再通來(lái)研究。目前動(dòng)脈硬化閉塞癥的治療主要分為中醫(yī)治療方案以及西醫(yī)介入、手術(shù)治療：中醫(yī)治療主要確立在“理、法、方、藥”的基礎(chǔ)上，在臨床上取得比較良好的臨床效果，對(duì)緩解癥狀和阻止病情的發(fā)展起到了重要的作用；現(xiàn)代西醫(yī)的主要治療方法為經(jīng)皮血管腔內(nèi)成形術(shù)，成效效果明顯，但是對(duì)于長(zhǎng)段性病變和復(fù)發(fā)這一情況成為世界性難題。

我們?cè)谔岣忒熜У耐瑫r(shí)，也要運(yùn)用現(xiàn)代科技手段，深入研究其發(fā)病機(jī)理，“西為中用，古為今用”，利用中醫(yī)國(guó)粹部分彌補(bǔ)這一部分的短板，從而反哺臨床，提高療效。