初乳口腔免疫療法對(duì)預(yù)防早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的研究進(jìn)展

卞國芳

（宣城市人民醫(yī)院，安徽 宣城 242000）

隨著NICU救治技術(shù)的不斷成熟，極低出生體重兒以及超低出生體重兒的存活率逐年提高，這些早產(chǎn)兒的營養(yǎng)支持尤其重要。但早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)問題，尤其是喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生大大降低了早產(chǎn)的存活率，延長了住院時(shí)間。有報(bào)道胎齡≤32周早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率為69.2%，＞32周且＜34周胎齡的早產(chǎn)兒發(fā)生率為37.5%，胎齡≥34周早產(chǎn)兒發(fā)生率10.7%[1］。金俊霞等對(duì)231例胎齡小于32周的早產(chǎn)兒進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受例數(shù)為99例，發(fā)生率為42.9%，胎齡≤28周發(fā)生率為65.3%。喂養(yǎng)不耐受在早產(chǎn)兒中的發(fā)生率很高，且胎齡越小，體重越低，發(fā)生率越高。了解早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的原因，尋求提高早常兒喂養(yǎng)耐受的方法尤為重要。初乳口腔免疫療法，可通過初乳的免疫作用，促進(jìn)喂養(yǎng)進(jìn)程，減少喂養(yǎng)中斷次數(shù)，從而降低喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率。

1 喂養(yǎng)不耐受的概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)

喂養(yǎng)不耐受（feeding intolerance）是指新生兒開始喂養(yǎng)后因不能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)，出現(xiàn)胃腸道功能紊亂而導(dǎo)致喂養(yǎng)計(jì)劃中斷的一組臨床綜合征[2］。目前國內(nèi)外缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)為[3］：（1）嘔吐次數(shù)≥3次/天；（2）胃殘留量超過上次喂養(yǎng)量的1/2；（3）奶量不增加或減少，持續(xù)3天以上；（4）24小時(shí)腹圍增加＞1.5 cm，同時(shí)伴或不伴有腸型；（5）胃內(nèi)咖啡色樣物并排除咽下母血；或大便潛血陽性。（6）第二周末喂養(yǎng)量＜8 ml/kg，出現(xiàn)任何一項(xiàng)即可診斷為喂養(yǎng)不耐受。2013年國外Fanaro[4］提出新的喂養(yǎng)不耐受診斷標(biāo)準(zhǔn)：無法消化食物，鼻飼下胃內(nèi)潴留量超過喂入量，腹脹、嘔吐或兩者兼有，從而改變?cè)瓉淼奈桂B(yǎng)計(jì)劃。

2 早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的原因

2.1 內(nèi)部原因

早產(chǎn)兒胃腸道功能發(fā)育不成熟，導(dǎo)致胃動(dòng)力不足，胎齡＜31周的早產(chǎn)兒移動(dòng)性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波（MMC）呈低幅而無規(guī)律的收縮，幾乎沒有推進(jìn)性活動(dòng)。同時(shí)早產(chǎn)兒胃腸道黏膜屏障功能不全以及各種消化酶的活性不足，容易引發(fā)感染及胃腸道功能紊亂。研究表明[5］，早產(chǎn)兒胃腸道微生態(tài)失衡，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等有害菌的增加，雙歧桿菌和乳桿菌的缺失可能導(dǎo)致腸道定植抗力降低，消弱了早產(chǎn)兒機(jī)體抵抗疾病的能力。早產(chǎn)兒FI發(fā)病與腸道菌群失衡有著密切的關(guān)系。

2.2 外部原因

引起早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的外部原因可能與圍生期因素、環(huán)境影響、藥物應(yīng)用以及喂養(yǎng)方式及喂養(yǎng)時(shí)間等有關(guān)。羅紅志對(duì)278例胎齡小于37周同時(shí)體重小于2500 g的早產(chǎn)兒進(jìn)行高危多因素Logistic回歸分析顯示宮內(nèi)窘迫史、出生時(shí)窒息史、圍生期感染、開奶時(shí)間長為早產(chǎn)兒發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的高危因素[6］。

3 初乳免疫療法的研究現(xiàn)狀

3.1 初乳免疫療法的概念

2009年NA Rodriguez等，率先提出初乳口腔免疫療法（oral immune therapy，OIT）的概念，指將極少量的初乳（通常0.2 mL）用無菌棉簽或口腔涂抹器涂抹于患兒的口腔兩側(cè)頰部，通過口腔黏膜吸收達(dá)到免疫效果，適用于早產(chǎn)兒，尤其是極低或超低出生體重兒早期無法經(jīng)口喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒。2015年我國張玉玲等[8］報(bào)道使用母乳對(duì)呼吸機(jī)患兒進(jìn)行口腔護(hù)理達(dá)到降低呼吸機(jī)相關(guān)肺炎發(fā)生率，說明初乳免疫療法也適用于進(jìn)行機(jī)械通氣的新生兒。

3.2 初乳免疫療法的作用機(jī)制

初乳，母體的“液體黃金”，含有13種生長因子、68種細(xì)胞因子、超過200種的寡聚糖、415種蛋白質(zhì)以及700多種微生物。初乳中豐富的微生物，與其他免疫活性成分共同協(xié)調(diào)促進(jìn)新生兒和嬰兒的腸道發(fā)育、免疫功能的啟動(dòng)與成熟[9］。國外研究，報(bào)道了口咽給予初乳對(duì)超低出生體重兒的保護(hù)機(jī)制及相關(guān)的循證依據(jù)，即口咽途徑應(yīng)用初乳與黏膜相關(guān)組織包括口咽相關(guān)淋巴組織（OFALT）和腸道相關(guān)淋巴組織（GALT）相互接觸作用，促進(jìn)免疫活性，預(yù)防感染，并提出鼻飼途徑應(yīng)用初乳不能接觸到OFALT。初乳口腔免疫療法經(jīng)口腔給予，不僅可刺激新生兒產(chǎn)生吞咽動(dòng)作，同時(shí)避免了肝臟的首過效應(yīng)，降低了有效物質(zhì)在胃腸道內(nèi)的破壞與分解。

3.3 初乳免疫療法的操作方法

2013年seigel JK等對(duì)76例超低出生體重兒在生后48小時(shí)內(nèi)通過口咽途徑給予初乳，使用1 mL注射器抽吸0.2 mL初乳，沿著左右面頰內(nèi)側(cè)黏膜朝口咽各滴0.1 mL初乳（滴注時(shí)間至少持續(xù)2 min），頻率為每4 h滴注初乳1次，共5 d。2015年Rodriguez NA[10］在其對(duì)照試驗(yàn)研究中，同樣使用1 mL注射器進(jìn)行，在初始治療期頻次為每2 h/次，持續(xù)48 h后變?yōu)槊? h/次，直到矯正胎齡32周。我國陳利芬等在產(chǎn)后24 h內(nèi)開始，取親母初乳0.2 mL，用棉簽蘸取并擦拭舌、牙齦、頰黏膜，每3 h/次，持續(xù)2周。季福婷[16］等采用1 mL注射器抽吸0.2 mL初乳，對(duì)實(shí)驗(yàn)組患兒在獲得初乳后立即開始口腔滴注，1次/4h，至少2 min/次，持續(xù)7 d。目前國內(nèi)外主要采用1 mL無菌注射器抽吸或棉簽蘸取初乳，使用開始時(shí)間、治療頻次及持續(xù)時(shí)間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但均主張盡早干預(yù)，國內(nèi)大部分均在24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行干預(yù)。

3.4 初乳免疫療法的研究的安全性和可行性

2016年我國季福婷等研究認(rèn)為即便是在母嬰分離的情況下，對(duì)國內(nèi)NICU住院的極低出生體重兒進(jìn)行初乳口腔涂抹，實(shí)施過程中患兒沒有出現(xiàn)明顯的窒息、心率增快（＞200次/分）或其他副反應(yīng)，說明初乳初乳口腔涂抹在國內(nèi)也是安全、切實(shí)可行的。2017年Ruth snyder等確認(rèn)了極地出生體重兒應(yīng)用初乳免疫療法的可行性和安全性，85名極低出生體重兒在應(yīng)用初乳免疫療法期間生命體征平穩(wěn)，未發(fā)生低血壓，呼吸暫停，心動(dòng)過緩或血氧飽和度的變化。

3.5 初乳口腔免疫療法對(duì)預(yù)防早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的效果觀察

3.5.1 推進(jìn)早產(chǎn)兒腸內(nèi)營養(yǎng)進(jìn)程

國外相關(guān)研究顯示，初乳口腔免疫療法可以使初乳中的細(xì)胞因子與口咽部相關(guān)淋巴組織相互作用，可促進(jìn)消化道的成熟，推進(jìn)腸內(nèi)喂養(yǎng)進(jìn)程。2011年Rodriguez NA等在研究中證實(shí)通過初乳口腔免疫療法的極低出生體重兒達(dá)到全胃腸喂養(yǎng)的時(shí)間顯著減少，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2013年Seigel JK等，研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)研究對(duì)象均為25周的早產(chǎn)兒進(jìn)行初乳免疫療法，發(fā)現(xiàn)觀察組開始腸內(nèi)營養(yǎng)的時(shí)間更早，優(yōu)勢更明顯，這項(xiàng)研究說明出生胎齡和體重越小進(jìn)行初乳口腔免疫療法帶來的胃腸道優(yōu)勢越突出。2016年陳利芬將60例極低出生體重兒納入研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行初乳口腔涂抹組的患兒開始經(jīng)口喂養(yǎng)、達(dá)到全腸道喂養(yǎng)時(shí)間及住院時(shí)間均較對(duì)照組短，表明經(jīng)初乳口腔涂抹護(hù)理的早產(chǎn)兒，腸內(nèi)營養(yǎng)進(jìn)程相對(duì)較快，喂養(yǎng)情況好，有利于推進(jìn)早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)進(jìn)程。

3.5.2 降低喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率

2015年季福婷等[10］對(duì)55例體重小于1500 g的早產(chǎn)兒進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行初乳口腔免疫療法的實(shí)驗(yàn)組在第10、11、13天發(fā)生潴留的次數(shù)及潴留量明顯低于對(duì)照組，完全不潴留的胎齡低于對(duì)照組，因消化系統(tǒng)原因引起的喂養(yǎng)中斷次數(shù)也較對(duì)照組下降，這些都是診斷早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的相關(guān)指標(biāo)。陳彩云等研究直接證明了初乳口腔免疫療法有助于降低出生體重早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受率，其對(duì)照組發(fā)生率為21.74%較觀察組45.65%低。2017年陳利芬[15］研究顯示使用初乳口腔涂抹的早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受率為20%較對(duì)照組46.67%低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提倡臨床開展以減少并發(fā)癥發(fā)生，促進(jìn)早產(chǎn)兒的營養(yǎng)攝入和病情恢復(fù)，縮短住院時(shí)間。2017年趙學(xué)佳等，證明在極地出生體重兒出生10 d時(shí)，采用初乳口腔免疫療法的觀察組出現(xiàn)的潴留次數(shù)與潴留量明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），完全不潴留與患兒達(dá)全胃腸營養(yǎng)胎齡明顯低于對(duì)照組，研究同時(shí)證實(shí)了采用初乳口腔免疫療法的患兒，血清IgA水平及T細(xì)胞亞群CD4+、CD4+/CD7+高于對(duì)照組，提高了免疫功能，促進(jìn)喂養(yǎng)順利進(jìn)行，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組血清胃泌素與胃蛋白酶原濃度于開奶前無明顯差異，隨著治療時(shí)間延長，高頻率治療組與低頻率治療組均高于安慰劑組，高頻率治療組較為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這說明初乳口腔免疫療法可有效提高早產(chǎn)兒胃腸道激素水平，促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，降低喂養(yǎng)并發(fā)癥，且高頻率治療優(yōu)于低頻率。

4 小 結(jié)

綜上所述，初乳口腔免疫療法可以在早產(chǎn)兒出生后盡早開展，安全性及可行性均已得到證實(shí)，該方法不僅可使初乳得到充分的利用，發(fā)揮免疫作用，同時(shí)可推進(jìn)早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)進(jìn)程，減少喂養(yǎng)中斷次數(shù)，降低喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率。現(xiàn)國內(nèi)外研究者大多使用1 mL無菌注射器進(jìn)行初乳的滴注，主要考慮到棉簽頭的吸附和脫落，但使用1 mL無菌注射器，可能存在滴注的力度較難控制和把握，速度過快或量過大而引起早產(chǎn)兒的嗆咳或窒息，期望可以有更好的用具得到證實(shí)和推廣。且國內(nèi)初乳采集率低，初乳口腔免疫療法相關(guān)研究較少，免疫促進(jìn)作用需要更多的實(shí)驗(yàn)性研究予以證實(shí)。希望越來越多的醫(yī)務(wù)人員可以重視初乳的收集與利用，將初乳口腔免疫療法在臨床上逐漸推廣和開展。