惡性腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥及治療進展

武貝 陳國平顧建平

靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）和肺動脈栓塞（PE），是腫瘤患者常見的并發癥，在某些情況下，VTE甚至可能是腫瘤患者的第一個臨床表現，大約5.2%的VTE患者發生血栓后1年內被確診為惡性腫瘤，大約15%的腫瘤患者在發病過程中經歷過一次或多次VTE[1]。腫瘤與VTE之間存在雙向關系，腫瘤增加VTE風險，而VTE是腫瘤侵襲性和預后不良的標志。

腫瘤相關血栓形成（CAT）對腫瘤患者的生活質量和治療有重大影響，不但使患者中斷了基本的治療進程，而且還使患者面臨抗凝治療致使嚴重出血并發癥的風險。一些國際指南更關注對腫瘤的治療，對于生活質量要求不太高的腫瘤患者推薦低分子肝素（LMWH）作為治療CAT初期和長期抗凝的首選療法[2-5]。特別是血管內金屬支架的出現為惡性腫瘤導致的靜脈狹窄和閉塞患者提供了一種全新的微創治療方法[6-9]。本文就CAT的流行病學、發病機制、危險因素及其評估、預防和治療進行綜述如下。

一、CAT的流行病學

腫瘤是VTE發生的主要且獨立的危險因素，腫瘤患者發生VTE的風險約為普通患者的4～6.5倍[10-11]，轉移和化療期間的發生風險最高[12]。GARFIELDVTE研究發現在診斷為VTE時，有10.1%的患者伴有活動性腫瘤，且活動性腫瘤患者的死亡率、VTE復發率和大出血發生率高于非腫瘤患者，在活動性腫瘤和伴腫瘤史患者中，VTE是第二大死因[13]。根據患者人數、隨訪開始時間、持續時間以及檢測和報告血栓事件的方法不同，CAT發生率有很大差異，為 4%～20%[14]?！熬S也納癌癥和血栓形成研究（CATS）”表明腫瘤患者在19個月的中位觀察時間內VTE累積發生率為7.4%[15]。腫瘤也是VTE患者全因死亡率和PE相關死亡率的最主要的獨立危險因素[16-18]。丹麥的一項注冊研究顯示，腫瘤患者發生VTE提示預后不良，與一般腫瘤患者相比，CAT患者的1年生存率明顯降低（12%vs.36%），遠處轉移率明顯升高（44%vs.35.1%）[19]。雙側DVT形成腫瘤患者的生存率低于單側DVT形成，單側近端DVT患者的2年生存率為72%（70.3%～73.7%），雙側近端DVT患者為65%（61%～69%），雙側遠端DVT患者為 67%（62%～72%）[20]。

CAT的風險與腫瘤的分期和類型密切相關，不同類型腫瘤的CAT發生率不同。根據發生CAT風險的高低，腫瘤類型可大致分為3類:高風險（胰腺、卵巢、腦、胃、婦科和血液學）、中風險（結腸和肺）和低風險（乳腺和前列腺）[21]。這表明可能存在腫瘤類型特異性VTE途徑。腫瘤發生VTE風險增加程度在疾病進展過程中是波動的[22-23]。在腫瘤診斷后的第1個月內，由于手術、化療及疾病晚期腫瘤進展和惡液質的原因，VTE發生的風險特別高?？鼓?、化療、激素治療和手術會增加VTE的相關風險，新型抗癌藥物，特別是抗血管生成劑，可能會導致VTE發生風險升高[22]。

二、CAT的發病機制

腫瘤相關VTE的發病機制是多因素的，可能涉及多種途徑的重疊。癌細胞可通過直接和間接作用對其微環境產生血栓前效應，Virchow三因素相互作用形成血栓:臥床休息和腫瘤壓迫臨近血管造成血流瘀滯；癌細胞侵犯、血管內侵入性操作和全身抗腫瘤治療導致血管內皮損傷；腫瘤細胞釋放促凝因子導致血液高凝狀態[24]。腫瘤細胞釋放促凝物質（如組織因子[25-27]、癌癥促凝素[27]、少量的腫瘤黏液等）直接參與凝血酶和纖維蛋白形成，激活宿主凝血系統，由負責癌性轉化的同一致癌基因驅動，也通過間接釋放細胞因子和分泌X因子激活的半胱氨酸蛋白酶、黏液糖蛋白和循環組織因子微顆粒，激活血小板、白細胞和內皮細胞，使體內出現明顯癥狀性凝血功能障礙，相關并發癥的發生率也會增加。惡性疾病、凝血異常和血栓形成之間存在著密切的關系，腫瘤誘導宿主凝血系統的激活，反之凝血激活刺激腫瘤細胞的生長和擴散。在這些患者中，循環系統中血栓標記物水平異常是實驗室常見的異常指標，證明了血液凝固和纖溶激活與腫瘤的進展和轉移同步[28]。即使在無血栓形成的情況下，大多數腫瘤患者也可檢測到凝血功能的改變，一些生物標志物的升高反映了腫瘤患者的高凝狀態[29]，例如D-二聚體、血管內皮生長因子、組織因子、低血紅蛋白、平均血小板體積、細胞外囊泡、可溶性P-選擇素、凝血因子Ⅷ、凝血酶原片段F1+2、蛋白S和蛋白C、抗凝血酶、纖維蛋白原、纖溶酶原激活物抑制劑（PAI）、組織因子途徑抑制劑（TF-PI）、凝血因子V Leiden及凝血酶原基因的突變體等。借助這些生物標記物可區分VTE高風險和低風險患者[30]。但目前評估這些生物標記物的預測價值的研究結果是相互矛盾的[27，31]，在獲得進一步證據之前，不建議單獨使用生物標志物進行決策。

三、CAT的危險因素

CAT的危險因素大致分為三類:患者相關因素、腫瘤相關因素和治療相關因素。

（一）患者相關因素

包括既往VTE病史、伴發疾病、遺傳因素、長期制動、高齡、性別、肥胖、種族、感染、貧血、腎臟及肺病等[10，32-33]。在評估腫瘤患者的血栓風險時，獲得詳細的家族史很重要。研究發現VTE家族史是睪丸癌、乳腺癌、直腸癌和胃癌患者CAT的高危因素[34]。另外易感遺傳因素，如凝血因子V Leiden和凝血酶原基因突變會增加CAT的風險[35-36]。

（二）腫瘤相關因素

腫瘤特定的因素（包括原發部位、組織學分型、分級、分期和治療）為VTE的影響因素。與早期腫瘤未發生遠處轉移患者相比，轉移性腫瘤患者發生VTE的風險顯著增加[37]。CATS研究發現局部、區域和遠處轉移腫瘤患者6個月后VTE的累積發生率分別為2.1%、6.5%和6.0%（P=0.002）；而原發腫瘤患者的VTE發生風險要低得多[38]。即使是原發部位相同的腫瘤，不同的分級和組織學分型，VTE的發生率也有所不同。Blom等[39]發現與鱗狀細胞癌患者相比，肺腺癌患者的VTE發生率更高。一項前瞻性觀察隊列研究發現高度惡性腫瘤患者6個月后發生VTE的累積概率高于低度惡性患者（8.2%vs.4.0%）[40]。在腫瘤確診后的一段時間內，這種風險似乎最高，一項大型病例對照研究報道，在腫瘤確診后的前3個月，VTE的發生風險最高（OR=58.2，95%CI=8.1～419.1），在隨后15年的時間內才逐漸降至普通人群水平（OR=1.1，95%CI=0.6～2.1）[10，41]。

（三）腫瘤治療相關因素

腫瘤治療方式也可能導致CAT的發生，其中手術和放療（HR分別為2.4和2.3）是VTE的獨立預測因子[42]。接受手術的腫瘤患者尤其是年齡＞60歲（OR=2.6，95%CI=1.2～5.7）、既往有 VTE 病史（OR=6，95%CI=2.1～16.8）、腫瘤晚期（OR=2.7，95%CI=1.4～5.2）、麻醉時間超過 2 h（OR=4.5，95%CI=1.1～19）發生CAT的風險較高[43]。有研究發現接受化療的腫瘤患者發生CAT的風險是普通人群的19倍[44]。一項來自美國的病例交叉研究也發現，化療致使住院患者發生CAT的風險增加了6倍，超過了疾病本身[45]?；熀?個月內進行手術也會致使CAT的發生風險提高[46]。一項對接受化療的非小細胞肺癌患者的前瞻性研究發現，療效不佳的患者中有31%發生VTE，遠高于療效較好患者（15%）[47]?；熢鰪娏税┘毎哪冈⒅苯訐p害血管內皮細胞[48]，減少凝血抑制劑（蛋白C、蛋白S及抗凝血酶Ⅲ）的產生，激活凝血途徑，導致游離DNA的釋放，誘導異常的細胞因子釋放和刺激血小板聚集。

分子靶向藥物對腫瘤患者進行精準治療，但也可導致CAT發生風險的增加。酪氨酸激酶抑制劑（舒尼替尼和索拉非尼等）增加了發生動脈血栓栓塞事件的風險 （RR=3.03，95%CI=1.25～7.37，P=0.015）[49]?？寡苌伤幬锶缈寡軆绕どL因子單克隆抗體貝伐單抗，增加了動脈和靜脈血栓事件發生的風險[50]。

定期輸液治療要求腫瘤患者置入臨時或長期性中心靜脈導管（CVCs），這些裝置使腫瘤患者面臨導管相關血栓形成（CRT）的風險。Khorana評分高和肺癌是CRT的危險因素[51]。因外周置入中心靜脈導管（PICC）導致CAT的因素包括使用大管腔導管、多管腔導管、導管尖端位置不正確以及從左側靜脈入路等。除這些因素外，臨床醫生還應注意導管的材質。與新型的、更柔軟的硅樹脂或聚氨酯材質相比，聚乙烯導管較硬，更容易形成血栓。完全植入人體內的閉合輸液裝置（Port）相關VTE的風險最低，但其是侵入性操作，通常需保留數月至數年長期輸注。隨著植入次數及靜脈穿刺次數的增加，所有CVCs的血栓形成風險增加。

四、CAT的預防

識別出發生CAT高風險的腫瘤患者很重要。反之，確定CAT低風險患者可以識別出哪些患者可以避免預防性抗凝以降低醫源性出血的風險，為定制適宜的靶向血栓防治方案提供有價值的參考。目前有幾種風險評估工具可評估CAT風險。但目前的共識指南多建議使用包含多個變量的風險評分模型來識別高?；颊?。

Khorana評分是目前最有效的對腫瘤患者進行風險評估的模型，可用于預測門診化療患者血栓形成的風險[33]。該評分模型中的重要預測變量包括腫瘤原發部位、血紅蛋白水平（或紅細胞生成刺激劑）、血小板計數、白細胞計數和體質量指數。低風險（0分）患者的VTE發生風險為0.3%～0.8%，中等風險（1～2分）患者為1.8%～2.0%，高和非常高風險（3分以上）患者為6.7%～7.1%；血小板計數>350×109/L，血紅蛋白濃度<100 g/L，化療前白細胞計數>11×109/L，體質量指數>35 kg/m2均是VTE高危的標志[52]。然而，該評分是根據惡性腫瘤患者的數據總結得出的，并不適于評估某一特定的腫瘤患者[53]。

還有其他評分模型，如 Vienna評分[54]、PROTECHT 評分[55]、Ottawa 評分、Caprini評分和COMPASS評分等。美國臨床腫瘤協會（ASCO）小組建議使用風險評估模型定期評估腫瘤患者在不同疾病階段的血栓風險，但在評估一般狀況較差和接受靶向治療的腫瘤患者VTE風險方面的有效性尚不清楚。

五、CAT的治療

鑒于VTE在惡性腫瘤人群中的高發生率，目前ASCO指南建議治療方案如下[5]:（1）在沒有抗凝禁忌的情況下，大多數腫瘤和急性疾病住院患者需要在住院期間進行血栓預防。（2）門診腫瘤患者不推薦行常規藥物預防血栓，而門診高危腫瘤患者可使用利伐沙班、阿哌沙班或LMWH預防。（3）接受大型腫瘤手術的患者應在術前開始接受預防治療，并持續至少7～10 d。接受腹部或盆腔大手術的患者，基于手術的高風險，血栓預防時間延長至術后4周。（4）接受小手術、短期化療、接受干細胞或骨髓移植的患者尚無需預防。（5）對于已確定的VTE患者，推薦使用LMWH作為最初5～10 d的治療，也可長期行二級預防（至少6個月）。如果沒有其他適應證，抗凝藥物不應用作延長腫瘤患者生存期的治療。（6）對腫瘤患者應定期評估其VTE風險，若風險增加時，如大手術、住院治療及接受系統性抗腫瘤治療等，應向患者提供有關VTE癥狀和體征的健康教育。

（一）CAT的傳統抗凝治療

目前對CAT的治療方案基本上是參考DVT治療。在進行診斷評估的同時，所有考慮VTE的患者都應開始行抗凝治療。有指南建議將LMWH作為CAT患者初始和長期抗凝的首選療法[4-5，56-58]。低分子肝素與口服抗凝藥預防癌癥患者復發性靜脈血栓栓塞的隨機對照研究（CLOT）結果顯示，與傳統治療（LMWH橋接華法林）相比，LMWH治療6個月可將VTE的復發風險自17%降低至9%[59]。同樣，在活動性腫瘤患者中，高風險患者（即已發生遠處轉移或正在進行抗腫瘤治療）的復發性VTE（rVTE）發生率LMWH組為8%，低于肝素和維生素K拮抗劑（VKA）組的17%，LMWH組的6個月病死率為40%，VKA組為41%；在低風險患者中，LMWH組的rVTE發生率為10%，高于VKA組的0%，LMWH組的6個月病死率為20%，VKA組為29%[60]。薈萃分析證實LMWH比VKA有助于中長期預防腫瘤患者VTE 復發（HR=0.47，95%CI=0.32～0.71），但兩者在大出血（RR=1.07，95%CI=0.52～2.19）和死亡率（HR=0.96，95%CI=0.81～1.14）方面無顯著差異[61]。

盡管很多系統回顧和指南推薦LMWH治療CAT，但有分析表明，LMWH治療6個月后橋接VKAs可能對腫瘤患者有效。在接受6個月LMWH治療的1 502名腫瘤患者中，763名繼續接受LMWH治療，而739名橋接為VKAs治療，rVTE的風險（HR=0.67，95%CI=0.44～1.02）和大出血（HR=1.05，95%CI=0.79～1.55）的發生率相似[62]。

LMWH長期治療CAT患者的最佳劑量尚不明確，必要時需根據抗Xa因子峰值水平調整劑量[63]。抗凝治療的最佳時間亦無定論，指南建議只要有證據表明腫瘤處于活動期或正在進行抗腫瘤治療，就應繼續抗凝[2，4]。此后，應通過危險因素（轉移性或進展性疾病和持續的全身化療）重新評估繼續抗凝的必要性。在這類患者中，rVTE的風險高，需將治療延長到6個月以上，但獲益仍不清楚并且要平衡出血的風險[64]。

（二）CAT的新型口服抗凝治療

近年來，新型口服抗凝劑（novel oral anticoagulants，NOACs）的開發是VTE預防和治療的里程碑，已成為肝素和維生素K拮抗劑（VKAs）的替代治療選擇[65-68]，但在腫瘤患者治療中的療效和安全性數據有限。NOACs比其他抗凝藥具有以下優勢:給藥容易（口服和固定劑量方案），無需頻繁檢測，半衰期與肝素相似，可預測的抗凝效果和不良反應。ASCO指南[5]推薦利伐沙班和阿哌沙班用于門診腫瘤患者VTE的預防主要基于CASSINI研究[69]和AVERT研究[70]結果。CASSINI研究結果顯示，與安慰劑相比，利伐沙班可使門診腫瘤患者主要療效終點事件發生風險降低60%（HR=0.40，95%CI=0.20～0.80，P=0.007），而大出血發生率無顯著差異（HR=1.96，95%CI=0.59～6.49，P=0.26）[69]。AVERT研究結果顯示，阿哌沙班比安慰劑顯著降低門診腫瘤患者主要療效終點事件發生風險59%（HR=0.41，95%CI=0.26～0.65，P<0.001），但顯著增加了大出血發生率（3.5%vs.1.8%，HR=2.00，95%CI=1.01～3.95，P=0.046）[70]。六個Ⅲ期臨床試驗的亞組分析[71-72]和亞組Meta分析[73-74]對既往有腫瘤病史或目前處于腫瘤活動期的CAT患者（約占總人口的5%）長期口服DOACs抗凝治療進行評估，表明DOACs在腫瘤患者中與非腫瘤患者一樣安全、有效。Select-D研究[75]是一項比較利伐沙班（15 mg/次，2 次/d，服用 21 d，隨后20 mg/次，1次/d）和達替帕林（前1個月200 IU/kg，隨后150 IU/kg/d）治療活動性CAT的隨機、非盲試驗，主要評估患者6個月后延長抗凝治療的效果及大出血和臨床相關非大出血事件的發生率，結果顯示，利伐沙班組6個月的rVTE為4%，達替帕林組為11%，兩組的主要和非主要臨床相關出血率分別為17%和6%。一項Meta分析結果表明與接受VKAs治療的患者相比，LMWH治療后rVTE減少（RR=0.52，95%CI=0.36～0.74），而 DOACs與 rVTE的減少無關（RR=0.66，95%CI=0.39～1.11）；LMWH和DOACs均與大出血的發生無關[76]。但是，國際血栓與止血學會（ISTH）指導聲明建議因胃腸道出血風險較高，NOACs不適用于所有CAT患者，這些藥物的有效性和安全性必須在隨機對照試驗中進行更廣泛、更深入的研究，特別是在CAT患者中[77]。

（三）CAT的腔內治療

當CAT患者合并有抗凝禁忌時，建議置入下腔靜脈濾器（IVCF）。CAT患者血栓復發風險較高，因此在這類人群中應謹慎置入IVCF。美國食品和藥品管理局強烈建議CAT患者不再需要IVCF時應考慮取出[78]。

除了抗凝，VTE的治療策略還包括機械性血栓清除術（PMT）、導管接觸性溶栓（CDT）、血管成形等腔內治療。CDT已作為治療急性下肢DVT的首選的方法[79]，與單獨抗凝相比，CDT在降低血栓后綜合征（PTS）風險方面更有效（RR=0.64，95%CI=0.52～0.79）[80]。PMT能快速清除靜脈血栓，降低血栓負荷量，減少尿激酶用量，明顯縮短療程，降低出血等并發癥的發生[81]。研究顯示PMT可安全應用于腫瘤患者，惡性腫瘤的存在并不影響癥狀性DVT血管內溶栓治療的短期療效[82]。但最近的報道認為急性近端DVT形成的患者在抗凝治療基礎上聯合PMT不會降低PTS的風險而且會導致更高的大出血風險，隨訪6～24個月，PTS發生率無顯著差異（PMT組47%，對照組 48%；RR=0.96，95%CI=0.82～1.11，P=0.56），PMT組10 d內發生更嚴重的出血事件（1.7%vs.0.3%，P=0.049），但在24個月的隨訪期內，兩組間rVTE發生率無明顯差異（PMT組12%，對照組8%）[83]。

如果CAT導致嚴重的功能或生活質量受損（如腫瘤或轉移性淋巴結腫塊壓迫鄰近大血管），可以考慮更積極的治療方案，如靜脈支架置入聯合或不聯合CDT，以防止腫瘤患者生活質量進一步下降。上腔靜脈（Superior Vena Cava，SVC）血管內支架置入術是治療急性惡性上腔靜脈阻塞（SVCO）綜合征的一線療法，可單獨或聯合放療和/或化療。Cochrane數據庫回顧分析顯示，在支氣管肺癌導致的SVCO中，95%的患者可通過置入上腔靜脈支架緩解，只有60%的非小細胞肺癌（NSCLC）和77%的小細胞肺癌（SCLC）可通過化療和/或放療緩解[7]。一項回顧性研究顯示肺癌導致的SVCO術前SVC直徑為2.16 mm（0～5.5 mm），置入支架后SVC直徑為11.17 mm（8～13.5 mm），隨訪 11.5個月總通暢率達91.7%[84]。盡管支架置入對惡性腫瘤導致的SVCO癥狀控制療效明顯，復發率低，但患者預后較差，有報道支架置入后腫瘤患者中位生存期為101 d，中位支架無阻塞生存期為80 d[7]。

Mahnken等[85]發表了歐洲心血管和介入放射學會慢性靜脈疾病原發和繼發原因髂靜脈支架置入的實踐標準。深靜脈血栓形成的診斷和治療指南指出:對于全身情況較好、生存期≥1年且出血風險較小的急性期中央型或混合型DVT患者應首選CDT治療。美國介入放射學會（SIR）指南建議除了上述標準腫瘤患者進行CDT前還應評估有無腦轉移[86]。若合并髂靜脈狹窄>50%，建議首選球囊擴張和（或）支架植入[87]。國內有學者報道采用經CDT及球囊擴張或聯合支架植入腔內介入治療盆腔惡性腫瘤并發急性下肢 DVT 形成，隨訪（13.6±5.4）個月，6例下肢DVT復發，其中1例支架內血栓復發，4例血栓復發原髂靜脈狹窄在30%～49%，1例血栓復發原髂靜脈狹窄＜30%，證明盆腔惡性腫瘤及放療是發生急性下肢DVT和血栓復發的危險因素，血管腔內介入治療是積極有效的治療方法[88]。Maleux等[9]評估腫瘤導致癥狀性髂股靜脈梗阻性疾病的姑息性血管腔內治療的療效，隨訪期間，36.8%的患者出現復發，3個月的估計生存率為 68.4%（95%CI=47.8～82.3%），6個月為 19.8%（95%CI=11.9～29.2%）。

盡管血管腔內介入治療是緩解癥狀和提高生活質量的有效和安全的解決方案[89]，但國外學者有關腫瘤相關VTE的腔內治療的公開數據有限，主要是病例報告和小樣本量研究。這可能是由于腫瘤患者大多數預期壽命較短，預防致死性PE是治療的重點，且大多數晚期腫瘤患者沒有足夠的生存時間發生PTS或慢性肺動脈高壓（CTEPH）。另外鑒于腫瘤患者發生大出血和致命出血的固有風險[90-91]，NCCN指南建議溶栓治療應限于危及生命或肢體的血栓事件才可使用[2]。此外，腫瘤患者VTE復發率高，行血栓成形術后較非腫瘤患者更易發生支架內再堵塞，還要考慮CAT患者行血管成形術的風險獲益比。

近期國內有學者為了較長時間保持血管支架的通暢性，在腫瘤直接壓迫或侵犯門靜脈[92-95]或下腔靜脈[96-97]內血管支架的基礎上行125I粒子條置入，取得了良好的效果，為臨床提供了一種新的姑息性治療手段。有研究報道一例反復復發性腫瘤相關靜脈阻塞疾病的患者，使用裝有125I粒子條的自膨脹支架成功地進行了腔內近距離放射治療后，臨床癥狀得到了明顯改善，術后隨訪3個月髂股靜脈通暢，未發生與置入支架和粒子條相關的嚴重并發癥[98]。目前有關125I粒子條聯合血管支架治療腫瘤導致的外周靜脈阻塞性疾病的報道較少，還需要進一步的研究來驗證其在腫瘤患者中的療效及安全性。

六、小結

CAT風險隨著惡性腫瘤的類型和發展階段而變化，也隨著患者血栓風險和抗癌治療風險的增加而增加。完善風險評估模型預測血栓形成的風險，對于識別高危CAT患者和制定適當的預防措施具有重要意義。

CAT的治療具有挑戰性及獨特性?？鼓委熥罴殉掷m時間與腫瘤的活動性和正在進行的抗癌治療密切相關。在個體化抗凝時代，藥物、劑量和持續時間需要經常進行個體化調整。125I粒子條聯合血管支架已成為腔內治療新的研究熱點，但仍有許多臨床應用細節值得探索。新的指南將指導臨床醫生進行CAT治療時充分考慮疾病和治療的風險，提高療效，降低風險，期待未來有更多研究為規范CAT防治方案帶來新的啟示。