抗苗勒管激素與多囊卵巢綜合征相關因素的研究進展

陳 晨王素霞

多囊卵巢綜合癥（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期女性最常見的一種以卵泡發(fā)育優(yōu)勢化障礙為主要病理特征的生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病，發(fā)病率達7%～10%[1]。其患者的臨床表現(xiàn)常存在較大差異，主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)（OA）、多囊卵巢（PCO）、胰島素抵抗（IR）、高雄激素血癥（HA）及高雄激素的臨床表現(xiàn)等。目前普遍認為PCOS的發(fā)病多與遺傳變異、糖代謝異常等因素有關，但具體發(fā)病機制仍不清楚。近年來，抗苗勒管激素在PCOS發(fā)病過程中的重要作用受到越來越多的關注。

抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）又稱苗勒管抑制物質(zhì)（Müllerian inhibiting substance，MIS），是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族中的一種糖蛋白同型二聚體。AMH可在小竇卵泡期抑制原始卵泡的募集，并在大竇卵泡期調(diào)控優(yōu)勢卵泡的選擇[2]。2018年發(fā)布的最新多囊卵巢綜合征中國診療指南首次把AMH列為PCOS診斷的一項實驗室檢查項目，但未提及具體診斷標準。目前大多數(shù)關于AMH對PCOS診斷截止值的研究結(jié)果在6.44～7.75ng/mL不等，靈敏度在41%～87%，特異度在76.8%～87.88%[3-6]。AMH與PCOS之間存在重要的內(nèi)在聯(lián)系已得到肯定，深入研究AMH與PCOS不同相關因素的關系對進一步發(fā)掘PCOS的發(fā)病機制、協(xié)助PCOS診療具有重要意義。現(xiàn)將近年有關AMH與PCOS的臨床研究進行綜述。

1AMH與PCO

PCO是PCOS診斷標準中的一項重要指標，現(xiàn)普遍以超聲檢查來反應多囊卵巢形態(tài)學的改變。AMH主要由竇前與小竇卵泡的顆粒細胞分泌[2]，PCOS患者AMH濃度異常升高與其小竇卵泡數(shù)過多密切相關。研究顯示，在正常卵巢（13.2pmol/L）、PCO（37.8pmol/L）和 PCOS（53.2pmol/L）的女性中血清AMH濃度有顯著差異[7]。Daniela等[8]則發(fā)現(xiàn)四類PCOS表型患者中（OA+HA+PCO）表型、（OA+PCO）表型、（HA+PCO）表型的AMH值明顯高于（OA+HA）表型和健康對照組，可見PCO是影響竇卵泡計數(shù)（AMH）濃度的重要因素，可能較HA對AMH的影響更顯著。另有研究表明低排卵型PCOS患者AMH、AFC及AMH/AFC比值均明顯高于排卵型PCOS患者與僅有多囊卵巢形態(tài)學改變（PCO）者[9]。竇卵泡數(shù)量增多與單個竇卵泡異常過度分泌或?qū)f(xié)同導致AMH水平增高，造成排卵障礙。而血清AMH濃度可能與PCOS患者排卵障礙程度呈正相關。

目前，大多數(shù)學者認為PCOS患者的血清AMH水平作為準確反映竇卵泡計數(shù)的有效指標可以取代PCO的超聲診斷。譚容容等[10]進行的系統(tǒng)評價顯示AMH取代鹿特丹診斷標準中“多囊卵巢”指標與其余指標聯(lián)合具有較高的診斷效能，值得臨床推廣應用。但也有學者持相反的觀點。Enrico等[11]以＞4.7ng/mL的血清AMH水平和每個卵巢的卵泡數(shù)（FNPO）＞22的超聲參數(shù)作為PCOS的一種診斷標準展開研究，結(jié)果顯示AMH只在無排卵表型中診斷PCOS的敏感性相對較高，而FNPO對所有PCOS表型患者的診斷都是高度敏感的，提示血清AMH檢測或許并不能成為PCO超聲診斷的替代物。Alice等[12]則認為卵巢超聲數(shù)據(jù)并不能體現(xiàn)單個竇卵泡分泌AMH的水平，在理想情況下應將兩者結(jié)合起來作為定義鹿特丹診斷標準中PCO的指標。

2AMH與內(nèi)分泌代謝絮亂

2.1 AMH與黃體生成素（LH）、卵泡生成素（FSH） PCOS患者常呈現(xiàn)LH/FSH≥2～3的異常促性腺激素狀態(tài)。研究顯示，血清AMH水平與FSH水平呈負相關，與LH、LH/FSH呈正相關[13]。過多的雄激素在外周組織轉(zhuǎn)化為雌酮（E1），E1/E2比率增高，使下丘腦及垂體對LH的分泌呈正反饋而對FSH的分泌呈負反饋，形成無周期性波動的高LH、低FSH狀態(tài)。卵泡發(fā)育到一定程度時便出現(xiàn)成熟障礙，竇卵泡數(shù)增多，產(chǎn)生更多的AMH。無LH高峰又將造成排卵障礙。同時，過高的AMH可能降低PCOS卵泡顆粒細胞對FSH的敏感性。Heidi等[14]研究發(fā)現(xiàn)對PCOS和正常女性進行重組人絨毛膜促性腺激素（rhCG）刺激后，血清AMH水平?jīng)]有升高，表明PCOS患者血清AMH的升高并不受過量LH的直接影響，高LH在PCOS發(fā)病過程中并不是始動因素。但高LH可作用于卵泡膜細胞促進雄激素分泌，并協(xié)同雄激素刺激顆粒細胞產(chǎn)生AMH，進一步加重AMH的異常增高[13]。最新研究發(fā)現(xiàn)，促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）治療對性早熟患者的AMH有一定的抑制作用[15]，AMH的部分促性腺激素依賴性可能為PCOS治療方法提供新的研究思路。

2.2 AMH與高雄激素 高雄激素是PCOS患者常見的內(nèi)分泌特征，可使患者表現(xiàn)出多毛、痤瘡、脫發(fā)等一系列男性化特征，嚴重危害女性身心健康。臨床研究表明，PCOS患者血清AMH濃度與睪酮（T）、游離睪酮指數(shù)（FAI）呈正相關，與E2水平呈負相關，且口服達英-35降雄治療能顯著降低PCOS患者的血清AMH濃度[13，16]。其機制可能是過高的AMH抑制卵泡顆粒細胞芳香化酶的活性，進而抑制雄激素在FSH誘導與芳香化酶（CYP）19催化條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に兀籈2水平的降低又使雌激素抑制小竇卵泡分泌AMH的這種作用減弱，致AMH水平異常升高[17]。同時，高雄激素可能刺激生長卵泡顆粒細胞增生致AMH水平進一步升高，如此惡性循環(huán)。有學者提出AMH更適合用于診斷高雄激素型PCOS，對非高雄激素型PCOS的診斷準確性較低[18]。而Thozhukat等[6]則發(fā)現(xiàn)對22%血清睪酮與游離睪酮指數(shù)均未升高的患者來說，AMH是一個有助于提高PCOS診斷靈敏度的補充生化參數(shù)。

2.3 AMH與IR 據(jù)統(tǒng)計，70%～80%的肥胖PCOS患者和20%～25%的瘦型PCOS患者伴有不同程度的胰島素抵抗[19]。有研究表明，血清AMH與穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）呈正相關，且血清AMH和HOMA-IR水平在鹿特丹標準中四種不同的PCOS表型上有顯著差異[20]。Aytekin等[21]發(fā)現(xiàn)，在非肥胖的青春期女性中，伴IR的PCOS患者血清AMH水平顯著高于無IR的PCOS患者和健康對照組。現(xiàn)大部分研究認為，高胰島素是促進AMH水平增高的一種重要因素，它能與LH協(xié)同誘導卵巢中胰島素受體和胰島素樣生長因子受體的表達，從而增強甾體激素合成酶（CYP17、p450scc和3β-HSD）的活性，刺激卵巢膜細胞中雄激素的分泌；高胰島素還可促進腎上腺來源的雄激素合成，最終導致小竇卵泡成熟障礙、數(shù)量增多，AMH水平增高[19-20]。但也有研究結(jié)果顯示，血清AMH水平與HOMA-IR之間不存在相關性[22]。AMH與IR之間相關性的臨床研究結(jié)果不一致，可能與不同研究者基于的研究人群中對AMH有影響的其他指標不同有關。IR是否直接影響卵泡顆粒細胞使單個小竇卵泡分泌AMH增多或與AMH之間存在其他分子介導的作用機制有待更深入的研究。

然而對超重的PCOS年輕患者來說，低AMH水平可能預示著更大的代謝綜合征（MetSyn）風險。楊蕊等[23]發(fā)現(xiàn)，糖代謝未受損或受損不嚴重（IFG）的PCOS患者主要以下丘腦-垂體功能障礙為主；伴明顯糖耐量受損（IGT）甚至糖尿病（DM）的PCOS患者月經(jīng)絮亂程度更為嚴重，但主要表現(xiàn)為糖脂代謝異常,高雄激素、PCO、LH/FSH比值升高等一系列生殖臨床表現(xiàn)反而有所減輕。Tiphaine等[24]則發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清AMH濃度、AMH Ⅱ型受體（AMHR2）的表達與BMI之間存在顯著負相關性。提示太高的BMI引起的嚴重糖代謝異常可能抑制AMH受體的表達，這或許可以解釋兩種不同糖代謝異常程度的PCOS亞型出現(xiàn)不同特征表現(xiàn)的原因，具體機制有待更深入的探究。

2.4 AMH與體質(zhì)指數(shù)（Body mass index，BMI） 盡管BMI與IR、高雄激素存在一定正相關性，BMI≥25通常被視為PCOS發(fā)病的高危因素，但肥胖者的AMH水平不一定都呈現(xiàn)異常高濃度狀態(tài)。Thomas等[25]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖的PCOS患者AMH濃度（5.8±3.1ng/mL）較肥胖的非PCOS女性AMH濃度（2.4±1.4ng/mL）顯著升高。提示體重升高到一定閾值時可能導致AMH水平異常增高。而研究表明，無論是否為PCOS患者，體重顯著減輕均可使AMH水平降低[26]。肥胖的非PCOS患者經(jīng)6個月減肥后反而出現(xiàn)卵巢儲備減少的不良趨勢。進一步證實了引起AMH異常升高及PCOS發(fā)病的體質(zhì)量閾值因人而異，可能與其他因素有關[27]。Fatemeh等[28]發(fā)現(xiàn)，PCOS患者堅持高血壓防治計劃（DASH）飲食 12 周對 BMI、AMH、FAI、胰島素水平等都有有益的影響。AMH水平正常化可能是肥胖的PCOS患者提高生育能力的間接標志。

3AMH與遺傳變異

近年研究發(fā)現(xiàn)，AMH及AMHR2的基因多態(tài)性可能在PCOS發(fā)病過程中起重要作用。Alice等[29]發(fā)現(xiàn)，在PCOS患者的顆粒細胞（GCs）中，AMH和AMHR2表達的調(diào)控方式發(fā)生了改變，促進AMH/AMHR2系統(tǒng)的過度表達，致其發(fā)生卵泡阻滯。另有研究發(fā)現(xiàn)，伴IR的PCOS組患者與健康對照組中的AMH基因多態(tài)性存在顯著差異，AMH信號通路中的基因多樣性可能與PCOS的易感性和胰島素抵抗有關[30]。Lidija等[31]則提出，PCOS患者體內(nèi)編碼AMH的基因存在潛在的有害變異，AMH變異體通過降低AMH介導的CYP17活性的抑制來增加雄激素的生物合成。但也有MeTa分析顯示，AMH和AMHR2的遺傳變異似乎并未給PCOS帶來更高的風險，未發(fā)現(xiàn)AMH或AMHR2的基因變體與PCOS高危風險相關[32]。目前可以肯定的是AMH/AMHR2系統(tǒng)的異常表達確實與排卵障礙有關，而AMH/AMHR2系統(tǒng)表達異常可能受遺傳變異或糖代謝異常等環(huán)境因素的影響。此外，國外有研究顯示，PCOS患者青春期女兒的AMH水平每增加1ng/mL，未來發(fā)生PCOS的優(yōu)勢比增加1.27倍，遺傳易感女孩發(fā)生PCOS的風險可能與AMH水平的升高有關[33]。

4AMH與年齡

PCOS患者隨年齡的增加可能會逐漸自愈。數(shù)據(jù)顯示，至少50%的無排卵PCOS患者在他們晚期生殖年齡中會恢復排卵[34]。李軼等[35]研究發(fā)現(xiàn)35歲以后PCOS的發(fā)生率顯著下降，臨床妊娠率略有升高，這可能與高齡PCOS患者的卵巢儲備功能相對更好有關。而AMH是衡量女性卵巢儲備功能的一個有效指標，正常女性的AMH水平隨年齡增長而降低，年齡分層的閾值可能比基于總體人群的閾值更準確地預測了PCOS。金婧等[36]針對PCOS合并卵巢儲備功能下降（DOR）這一類特殊群體展開了一系列研究，結(jié)果顯示，年齡與AMH沒有明顯的負相關關系,這一群體的內(nèi)分泌特征與單純PCOS或單純DOR患者均不同。他們還發(fā)現(xiàn)AMH預測PCOS合并DOR的臨界值為2.53ng/mL，高于既往研究報道的用于診斷單純DOR的AMH臨界值（0.5～1.1ng/mL）[37]。長期隨訪PCOS患者未來的臨床表現(xiàn)與卵巢儲備功能的變化可能是值得今后深入研究的一個方向。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，AMH與竇卵泡數(shù)過多及排卵障礙密切相關，在PCOS發(fā)病機制中起重要作用。高雄激素與高胰島素可能是導致AMH水平異常升高、發(fā)生排卵障礙的始動因素，而高AMH、高LH又進一步加重了高雄激素與胰島素抵抗，造成惡性循環(huán)。同時，AMH/AMHR2系統(tǒng)的異常表達可能受相關基因遺傳變異或糖代謝異常等環(huán)境因素的影響。對于肥胖的PCOS患者來說，無論其LH、FSH、LH/FSH、AMH等一系列臨床生殖指標是否正常，減輕體質(zhì)量仍是幫助其啟動正常排卵的首要方法。

AMH作為對現(xiàn)有PCOS診斷標準的補充，或能增加僅有輕微癥狀者PCOS的診斷效能，具有良好的診斷潛力，但作為獨立診斷PCOS的標志物仍存在一定局限性。此外，血清AMH水平檢測有助于判斷PCOS患者病情的輕重，評估藥物治療的效果。是否可用于預測具有PCOS遺傳傾向者未來發(fā)病的可能性或?qū)⒊蔀樾碌难芯繜狳c。未來，血清AMH檢測可能取代PCOS診斷標準中多囊卵巢（PCO）的超聲診斷。進一步探索AMH在不同PCOS表型及不同年齡層次中診斷PCOS的價值與具體參考閾值仍需進行更多大樣本、多中心的臨床研究。