嗜鉻細胞瘤圍術期血糖波動相關研究進展

李昊 李衛霞 趙晶

作者單位：100730 北京，中國醫學科學院北京協和醫學院研究生院（李昊）；中日友好醫院麻醉科（李昊、李衛霞、趙晶）通訊作者：趙晶

嗜鉻細胞瘤來源于腎上腺髓質或腎上腺外的嗜鉻組織，位于腎上腺外的嗜鉻細胞瘤又稱副神經節瘤。作為一類罕見的神經內分泌腫瘤，可大量合成并分泌兒茶酚胺如去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺等其中的一種或多種。嗜鉻細胞瘤患者臨床表現各不相同，最常見癥狀為高血壓，同時伴或不伴頭痛、心悸、大汗（三聯征）[1，2]。另外，20%～50%的嗜鉻細胞瘤患者在手術治療前，可出現糖耐量異常或診斷為糖尿病[3]。而在行手術切除治療后，部分患者出現低血糖[4]，甚至需要干預治療。現將嗜鉻細胞瘤圍術期血糖波動的相關機制及研究進展綜述如下。

1 嗜鉻細胞瘤圍術期血糖波動的相關機制

嗜鉻細胞瘤圍術期血糖波動與多種機制相關。其中主要機制為腫瘤切除前后血漿兒茶酚胺濃度變化較大，導致胰島素分泌和胰島素受體敏感性改變，進而出現圍術期血糖波動[5]。

當嗜鉻細胞瘤過量分泌兒茶酚胺（副神經節瘤以腎上腺素為主）入血，與胰腺β細胞的α2A受體結合，抑制胰腺β細胞分泌胰島素；同時與胰腺α細胞的α2及β2受體結合，刺激胰腺α細胞分泌胰高血糖素，引起血糖升高[6～9]。血漿中大量兒茶酚胺可抑制胰島素分泌，但胰島素的基礎分泌量并未減少，而是胰島素分泌量未達到與血糖水平相對應的濃度[10]。同時，作為促進分解代謝激素，胰高血糖素分泌增加，作用于肝臟、肌肉及脂肪組織等，促進糖原分解、糖異生及脂肪分解，進一步引起血糖升高[9]。兒茶酚胺（尤其是腎上腺素）分泌大量增加后，不僅抑制胰島素分泌，而且胰島素受體對胰島素的敏感性下降[11]，引起胰島素抵抗。外周組織發生胰島素抵抗的機制與細胞內葡萄糖轉運體4（glucose transport-4，GLUT4）表達減少或轉運能力下降有關。血漿中兒茶酚胺劇烈升高，GLUT4無法及時將葡萄糖快速轉運至細胞內[12，13]，引起血糖升高。

2 嗜鉻細胞瘤圍術期血糖的變化

手術切除為嗜鉻細胞瘤的有效治療手段，完善的術前準備可有效降低圍術期死亡率[14]。合并糖耐量受損或糖尿病的嗜鉻細胞瘤患者，建議術前應用降糖藥物或胰島素控制血糖至正常范圍[15]。即使術前使用降糖藥物控制血糖后，仍可能控制不佳[16]。國內外均有嗜鉻細胞瘤患者因誤診為糖尿病酮癥酸中毒入院治療的報道。但嗜鉻細胞瘤經手術切除后，血糖可得到有效控制，這與提高胰島素敏感性、改善胰島素抵抗、胰島素分泌抑制解除等機制有關[17，18]。

2.1 嗜鉻細胞瘤合并繼發性血糖升高嗜鉻細胞瘤分泌過量兒茶酚胺可引起繼發性血糖升高，樊華等[19]對136例嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤進行回顧性分析，結果表明診斷為繼發性血糖升高的患者共65例，其中59例患者術后血糖水平較術前顯著下降，研究提示嗜鉻細胞瘤分泌過量兒茶酚是導致糖耐量受損和血糖升高的重要因素。在手術切除腫瘤后，血漿兒茶酚胺濃度大幅下降，能夠有效改善嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤患者術后血糖水平[19]。

2.2 嗜鉻細胞瘤合并2型糖尿病嗜鉻細胞瘤導致術前血糖升高，2型糖尿病同樣是其中病因之一。劉正歡等[20]回顧性分析129例嗜鉻細胞瘤患者，其中嗜鉻細胞瘤合并2型糖尿病的發生率為25.6%（33例），行手術切除術后2型糖尿病的緩解率為78%，患者術后降糖藥物用量較術前明顯減少，甚至部分患者不需要使用任何降糖藥物即可達到滿意的血糖水平。研究結果中未報道合并2型糖尿病患者術后發生低血糖。另外，通過Logistic回歸分析并未發現與術后糖尿病緩解相關因素[20]。目前的研究結果無法確定2型糖尿病與嗜鉻細胞瘤的因果關系。嗜鉻細胞瘤過量分泌兒茶酚胺導致糖耐量受損后發展為2型糖尿病，還是2型糖尿病加重嗜鉻細胞瘤的糖耐量受損，需要進一步研究。

2.3 嗜鉻細胞瘤與胰島素抵抗嗜鉻細胞瘤的糖耐量受損證實與胰島素抵抗相關（Wiesner等[21]證明嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤行手術切除術）后，可改善胰島素抵抗。該研究通過正葡萄糖高胰島素鉗夾試驗（euglycemic hyperinsulinemic clamp）[22]，比較 10例具有可比性的嗜鉻細胞瘤患者術前和術后5周的胰島素敏感性，發現所有受試者術后第5周的正葡萄糖高胰島素鉗夾試驗葡萄糖輸注速率均顯著提升，提示胰島素敏感性增加，其中2例受試者術后完全不需要使用降糖藥物即可達到滿意血糖水平，3例受試者使用胰島素劑量顯著減少或改用口服降糖藥，研究表明切除瘤體后，受試者術后胰島素敏感性增加，胰島素抵抗顯著改善。另外，試驗結果中所有受試者術后第5周空腹C肽濃度、胰島素濃度均明顯下降，術前高胰島素血癥顯著改善，證明術后胰島素抵抗已得到有效改善，該研究雖無法證明兒茶酚胺過量分泌可影響胰島素的分泌，但表明過量的兒茶酚胺與胰島素抵抗引起糖代謝受損有關[21]。

2.4 嗜鉻細胞瘤與術后低血糖嗜鉻細胞瘤術后由于胰島素的敏感性增加，能顯著改善胰島素抵抗，術后血糖可恢復至正常，甚至發展為低血糖。Araki等[23]回顧性分析單中心49例行嗜鉻細胞瘤切除術的患者，其中21例（43%）出現術后低血糖。術后發生低血糖的患者血漿胰島素/葡萄糖比率顯著高于未發生低血糖的患者，而術前血漿胰島素/葡萄糖比率并沒有顯著差異。該結果說明，術后血漿中兒茶酚胺濃度突然降低，外周胰島素的敏感性增強，外周組織對血漿中葡萄糖的攝取增加，導致術后低血糖。另外血漿中兒茶酚胺濃度突然降低，腎上腺素能α與β受體激動減少，也可能是導致術后低血糖的機制之一。通過Logistic回歸分析得出，術前24h尿兒茶酚胺與24h血漿兒茶酚胺中腎上腺素水平顯著升高的患者，術后更易發生低血糖，而術前是否患有糖尿病與術后發生低血糖并沒有相關性[23]。因此，嗜鉻細胞瘤圍術期血糖需要密切監測，尤其是術后血糖。

3 展望

嗜鉻細胞瘤出現糖耐量受損主要由于兒茶酚胺過量分泌，與α2A受體結合抑制胰島素分泌[10]。因此，使用α受體阻滯劑進行降壓治療的同時，是否有助于進一步改善患者的糖耐量異常，需要進一步研究。另外，目前對嗜鉻細胞瘤患者術后低血糖認識不足，低估術后低血糖發生率，嚴重的低血糖可導致神經系統并發癥[24]，因此加強嗜鉻細胞瘤患者術后血糖監測十分必要。今后需要更深入探討導致嗜鉻細胞瘤術后低血糖的相關危險因素及其發生機制。