創(chuàng)傷性髖臼骨折術后異位骨化的預防與治療動態(tài)

唐 斌，肖勛剛

(南華大學附屬郴州醫(yī)院骨科一區(qū)，湖南 郴州 423000)

髖臼骨折(acetabular fractures, AF)多為高空墜落、交通事故等高能量創(chuàng)傷所造成的嚴重關節(jié)內骨折，治療上主要為外科手術，但是髖臼解剖復雜，手術難度大，術后常出現(xiàn)并發(fā)癥異位骨化(heterotopic ossification,HO)。HO早期表現(xiàn)為疼痛、腫脹，晚期逐步發(fā)展為關節(jié)活動度變小、關節(jié)強直，最終導致患者嚴重殘疾，增加患者的住院費用，影響生活質量。在髖關節(jié)X線片中，按照Brooker分級標準可將HO分為0～Ⅳ級，其中0級無異位骨化形成，Ⅰ級為髖關節(jié)軟組織中有骨島形成，Ⅱ級為骨盆或股骨近端形成骨化但間隙≥1 cm，Ⅲ級為骨盆或股骨近端形成骨化但間隙<1 cm，Ⅳ級為髖關節(jié)有明顯的骨性強直。在很多AF看似成功的手術中，至少20%以上可出現(xiàn)重度的HO(Brooker分級Ⅲ～Ⅳ級)，導致髖關節(jié)嚴重功能障礙[1]。因此，HO對于AF患者如何預防與治療顯得至關重要，預防可能是最有效的治療方法。本文根據(jù)近年來關于HO的多種預防與治療方法展開綜述。

1 NSAIDs預防與治療

目前關于HO的形成機制仍不清楚，主流的觀點是HO的形成需要3個條件，即成骨前體細胞、成骨誘導物和允許成骨的組織環(huán)境，并且HO的形成是在多種刺激和抑制成骨因素作用下是否達到動態(tài)平衡的結果。在髖臼骨折的創(chuàng)傷下或手術治療中，存在于軟組織中的多能間充質干細胞(mesenchymal stem cells, MSC)被激活并分化為成骨前體細胞，在成骨誘導物的作用下導致HO的產生[1]。前列腺素(PGE2)是促進成骨前體細胞分化的一種介質，而非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflamnatory drugs, NSAIDs)如吲哚美辛、塞來昔布等通過抑制環(huán)氧合酶(cyclooxygenase, COX)來阻斷前列腺素相關炎癥因子的合成，從而影響成骨前體細胞的分化。COX可分為COX-1和COX-2，COX-2主要參與炎癥的發(fā)生過程。NSAIDs可分為非選擇性NSAIDs和選擇性COX-2抑制劑。

吲哚美辛是全球公認能有效預防AF術后HO的最常用藥物，鄒重文等[2]將120例經Kocher-Langenbeck(K-L)手術入路的AF患者分為吲哚美辛組(n=60)和無藥物組(n=60)，結果提示，AF術后應用吲哚美辛對輕度異位骨化(Brooker分級中Ⅰ～Ⅱ級)有明顯預防效果，對于重度異位骨化效果欠佳，應提高醫(yī)生手術技術、減少術中軟組織損傷來降低發(fā)病率。Baschera等[3]不建議在AF術后常規(guī)應用吲哚美辛預防HO，因為吲哚美辛對AF術后HO的預防仍存在爭議，并且增加了胃腸道、骨折不愈合、腎毒性等副作用的風險。Rivera等[4]研究表明吲哚美辛是眾多NSAIDs中最有效的，它在體外可以降低成骨細胞活力、DNA含量及堿性磷酸酶的產生，在體內也能促進傷口愈合。Ma等[5]研究報道萘普生可以積極減少HO的發(fā)生，而不會增加髖部手術患者的并發(fā)癥，可作為髖關節(jié)手術后預防HO的替代方案。Cheng等[6]把259名AF患者分為兩組，實驗組(n=163)使用選擇性COX-2抑制劑帕瑞昔布聯(lián)合塞來昔布預防術后HO，對照組(n=96)未接受藥物預防。結果顯示，短期使用帕瑞昔布和塞來昔布的多模式鎮(zhèn)痛方案不僅能改善患者術后疼痛，而且可使HO的總發(fā)生率從45.8%降至30.0%，嚴重異位骨化從17.3%降至9.2%。選擇性COX-2抑制劑與非選擇性NSAIDs同樣有效，但減少了胃腸道出血和血小板異常等副作用，提高了患者的依從性，在HO的預防中可能更佳，但也出現(xiàn)了心血管等并發(fā)癥而令人擔憂[5-6]。

2 低劑量局部放射治療

放射治療(radiotherapy, RT)是預防AF術后HO最常見的方法之一，而擁有眾多副作用的NSAIDs可能會導致較低的依從性最終被迫停藥，單次低劑量局部RT操作簡單、患者依從性高，可用于不適合使用NSAIDs或有禁忌癥患者的另一種治療方案。RT可通過改變快速分化細胞的DNA結構來阻斷MSC的分化[7]。MSC分化可能是由骨形態(tài)誘導蛋白引起的，該物質在手術后16 h內釋放，32 h后達到峰值[3,8]。該蛋白與受創(chuàng)傷組織產生的生長因子相結合，導致骨骼發(fā)育和HO的產生[8]。Ruo等[8]研究數(shù)據(jù)證實了76%的患者對RT敏感且沒有發(fā)現(xiàn)急、慢性毒性。他們在研究中逐步減少了RT的劑量，發(fā)現(xiàn)最佳劑量是應用單次700cGy來預防HO，較低的劑量如550 cGy被證明對HO的預防是無效的，較高的劑量如2 000 cGy可能增加患者繼發(fā)性惡性腫瘤的潛在風險。Davis等[9]報道在手術中經K-L入路治療AF時，采用單劑量局部RT聯(lián)合臀小肌清創(chuàng)術能顯著降低重度HO的發(fā)生，較單獨清除臀小肌效果更好，但放射可能增加患者罹患惡性腫瘤及傷口并發(fā)癥的風險。

RT和NSAIDs是通過不同的途徑來預防HO的產生，因此，局部單次RT聯(lián)合NSAIDs治療在預防AF術后HO的產生中取得了良好的效果。馬一翔等[10]將95例患者分為AF組(n=50)和AF術后HO組(n=45)，分別在內固定手術和HO切除手術后使用吲哚美辛聯(lián)合單次RT預防HO的形成，結果顯示，該治療可明顯降低HO的發(fā)生率和復發(fā)率并降低HO發(fā)生的嚴重程度，而不增加不良反應。王立江等[11]報道聯(lián)合應用吲哚美辛和局部單次RT預防HO的效果較好，沒有增加額外的并發(fā)癥，推薦在臨床上應用。Burnet等[12]研究表明低劑量RT比吲哚美辛更安全有效，但RT對年輕患者可能會引起睪丸或卵巢并發(fā)癥，而吲哚美辛對老年患者胃腸道風險可能較高。

3 手術治療

手術是預防和治療AF的最主要方法，骨折開放復位內固定術(open reduction and internal fixation, ORIF)已經成為AF患者治療的首選手術方式，全髖關節(jié)置換術(total hip arthroplasty, THA)主要用于老年AF患者。孫旭等[13]報道對于存在骨折復位欠佳、關節(jié)內粉碎骨折、嚴重軟骨損傷、雙柱或合并骨盆骨折等預后較差的AF患者，ORIF仍然是首選方案，待骨折愈合后二期行THA。根據(jù)骨折的類型及嚴重程度選擇不同的手術入路，而HO與手術入路、手術操作有明顯的相關性。通過手術入路來預防AF術后HO至關重要，研究表明[3,6]，采用廣泛髂股入路和K-L入路發(fā)生HO的概率較高，即便采用改良的髂股入路治療后出現(xiàn)臨床顯著的HO發(fā)生率仍較高。采用髂腹股溝及K-L的聯(lián)合入路或K-L入路時清除壞死的臀小肌可降低HO發(fā)生率，而股骨粗隆間截骨可因損傷外展肌導致HO的發(fā)生率增加[2,3,9]。

AF后延遲手術可能出現(xiàn)解剖復位難度加大，傷后72 h內急性固定后HO發(fā)生率為12.3%，21天內手術為16.1%，3周以上HO發(fā)生率高達45.8%[14]。對于較復雜的AF，Maini等[15]通過3D打印技術和特異性預成型板來模擬手術過程可降低手術難度、減少手術時間及并發(fā)癥的發(fā)生，可能成為復雜AF未來的方向。一些AF有微創(chuàng)手術適應癥，可采用拉力螺釘?shù)奈?chuàng)手術來降低并發(fā)癥[16]。Hamlin等[17]研究表明在老年患者AF中，由于骨質疏松而植入內植物固定效果較差，早期行THA可能是該類患者最有效的選擇。吳鋒鋒等[7]將168名THA患者分為A組(術后口服塞來昔布，n=54)、B組(術前應用RT,n=55)、C組(術前RT并術后口服塞來昔布,n=54)三組，結果顯示，三組HO發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但RT價格較高和NSAIDs有一定胃腸道風險，故首選選擇性COX-2抑制劑。Zhu等[18]研究也證實了THA術后使用選擇性COX-2抑制劑較常規(guī)NSAIDs預防HO可能更優(yōu)。

HO的位置很大程度上決定了患者的癥狀和結果，Macheras等[19]研究表明手術切除嚴重髖關節(jié)HO時，聯(lián)合術前RT和NSAIDs(尤其是吲哚美辛)預防HO復發(fā)效果極佳，但通常要待血液堿性磷酸酶水平正常及HO在骨放射學和骨掃描上已顯示成熟，且并發(fā)癥較高。早期切除創(chuàng)傷后髖關節(jié)HO，保留髖關節(jié)并恢復功能，為二期行THA提供較好的條件。但是，當HO累及關節(jié)面導致嚴重殘疾、關節(jié)功能喪失時，手術切除HO難以恢復髖關節(jié)功能，最終需行THA來重建關節(jié)功能。

4 其他治療

近年來對HO的研究不斷深入，出現(xiàn)了很多預防與治療的新方法。MSC分化為成骨細胞涉及到多種信號傳導通路，創(chuàng)傷性損傷僅啟動了獲得性異位骨化這種動態(tài)的病理過程，Kan等[20]將可能形成HO的所有候選信號通路整合到較易檢測的模型中，在這個模型中，骨形態(tài)誘導蛋白(BMP)、轉化生長因子β(TGF-β)的信號傳導通路在整個HO過程中發(fā)揮核心作用，而其他的信號傳導通路如缺氧誘導因子1α(HIF-1α)、成纖維細胞生長因子(FGF)、細胞外基質(ECM)等可能是產生HO的前提條件或通過反饋機制來調節(jié)整個過程。Agarwal等[21]在小鼠實驗中比較了兩種BMP受體抑制劑，LDN-193189的抗炎、抗細胞增殖及骨髓抑制作用能顯著降低創(chuàng)傷誘導的異位骨化(tHO)，而LDN-212854沒有骨髓抑制作用可能具有更好的耐受性。在人類獲得性異位骨化的微環(huán)境中存在較高水平的活性TGF-β，Wang等[22]研究表明活性TGF-β水平升高可作為誘導因子和HO形成的啟動子，應用TGF-β中和抗體來抑制信號傳導通路可減弱小鼠HO的進展，也是醫(yī)學干預的潛在目標。Agarwal等[23]研究發(fā)現(xiàn)應用Hif-1α抑制劑如雷帕霉素或PX-478可有效減少tHO和遺傳性HO。Pavey等[24]研究顯示維甲酸受體激動劑帕羅伐汀能強有力抑制軟骨內成骨，減輕tHO。Tu等[25]研究表明成骨細胞的特異性轉錄因子Runx2是microRNA-203(miR-203)的直接靶標，創(chuàng)傷引起miR-203低表達可導致Runx2的過表達，能激活β-連環(huán)蛋白和細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)的信號傳導通路來促進HO的發(fā)展,所以，miR-203的治療性過表達可通過靶向抑制Runx2的表達，這可能是治療創(chuàng)傷性HO的潛在策略。

5 總 結

由于HO的發(fā)生機制仍不清楚，很多預防和治療方法都存在爭議，還無法從本質上阻止這種疾病。近年來關于誘發(fā)HO危險因素的研究越來越多，Elhassan等[14]報道AF內固定后發(fā)生HO的是多種因素共同作用下的結果，年齡超過30歲是發(fā)展重度HO的唯一預后因素。Slone等[26]研究表明某些種族如非洲裔美國患者比白種人患者更容易發(fā)生嚴重HO，這有利于分層管理AF患者并確定哪些患者可能在預防HO中獲益。Baschera等[3]證實創(chuàng)傷性腦損傷是唯一能顯著增加AF患者術后HO的危險因素。Zhu等[1]也證實了相關的腦損傷在AF術后發(fā)生HO的風險很高。Firoozabadi等[27]報道長時間的機械通氣是嚴重HO發(fā)展的危險因素，盡可能的避免髂骨入路能明顯降低HO的發(fā)生。

綜上所述，NSAIDs和RT都存在諸多副作用，有效性也存在爭議，在臨床上不建議常規(guī)使用來預防HO。根據(jù)AF的性質及嚴重程度盡可能避免高風險的手術入路或通過術前3D打印及特異性預成型板模擬手術過程來降低手術難度，減少HO的發(fā)生。手術切除HO術后聯(lián)合使用NSAIDs及RT來預防復發(fā)或THA后應用選擇性COX-2抑制劑來預防HO能取得較好的效果。其他的治療方法可能仍處于臨床試驗或動物實驗階段，有待進一步研究而很少使用。對于存在年齡、種族、腦或脊髓損傷、燒傷、骨折類型及較高的損傷程度評分、多發(fā)性骨折、高風險手術入路、長時間機械通氣等多種危險因素的AF患者，預防HO的產生可能受益于NSAIDs聯(lián)合局部RT。RT似乎比NSAIDs的效果更優(yōu)，但NSAIDs更經濟且具有術后鎮(zhèn)痛作用，如果存在HO高風險的患者有NSAIDs或RT禁忌癥，可單獨考慮一種方法進行預防。因此，AF患者手術后是否預防及如何預防HO，應根據(jù)患者的具體情況制定個體化治療方案來減少HO的發(fā)生率。