乳腺癌伴發抑郁癥研究進展

浙江中醫藥大學附屬第一醫院 杭州 310006

抑郁癥是由多種原因引起的、以顯著而持久的抑郁為主要特征的一組心境障礙，臨床主要癥狀為“三低”—情緒低落、思維遲緩、精神運動抑制，而生物節律紊亂是抑郁癥患者的又一特征[1]。

據國際癌癥研究機構(International Research A－gency of Cancer,IRAC)發布的2018年癌癥數據顯示，女性乳腺癌是全世界發病率最高的三種癌癥類型之一。在女性癌癥患者中，乳腺癌是最常見的類型（占女性癌癥的24.2%，遍布全球145個國家和地區，全球范圍內1/4的女性新發癌癥病例均為乳腺癌）。該癌癥也是女性癌癥死亡的主要原因(15.0%)，其次是肺癌(13.8%)和結直腸癌(9.5%)[2]。惡性腫瘤不僅給患者帶來身體不適，也對他們造成了巨大的心理壓力，尤其是女性、癌癥中晚期、有多次化療史、卡氏（Karnofsky，KPS）功能狀態評分低、伴慢性癌痛的患者[3]。抑郁的發生會降低癌癥患者機體和免疫功能，減弱免疫系統識別、消滅癌細胞，從而嚴重影響癌癥患者的生活質量[4]。因此，乳腺癌患者的心理情況值得關注和研究。

1 乳腺癌患者心理健康狀況的流行病學研究

對于乳腺癌伴發抑郁癥的診斷，不同的學者可能采用不同的測量計算方法，得到的結果有所不同。如高秀飛等[5]在國內第一次采取規范的量表篩查工具結合診斷工具的兩步篩查法對295例乳腺癌術后患者的抑郁障礙患病率進行調查，結果顯示確診為乳腺癌術后抑郁障礙的患者52人(17.6%)，48人為目前抑郁發作，4人為惡劣心境障礙。張玉人等[6]臨床觀察經填寫漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale,HAM-D）評估40例乳腺癌患者的抑郁障礙情況，發現乳腺癌患者患病后一般抑郁障礙表現的發生率為60.0%(24/40)，抑郁癥發生率為7.5%(3/40)，抑郁障礙總比例為67.5%（27/40）。李玲艷等[7]采用考陶爾德情緒控制量表中文版（The Chinese Version of Courtauld Emotional Control Scale,CECS）評估患者情緒抑郁水平，采用流行病學調查中心抑郁問卷(Center for Epidemiologic Studies Depression Scale,CES-D)評估其抑郁癥狀，得到結果是女性乳腺癌患者診斷前后的抑郁發生率分別為57.1%和63.4%。金艾香等[8]對116例乳腺癌病人選用生命質量測定量表（Quality of Life Questionnaire-Breast Cancer,QLQ-BR53）進行調查研究，選取焦慮自評量表（Self—Rating Anxiety Scale,SAS）和抑郁自評量表（Self—Rating Depression Scale,SDS）進行調查，經統計學檢驗分析后，發現軀體功能（physical function,PF）、角色功能（role function,RF）、情緒功能 (emotional function,EF)、社會功能(social function,SF)、總健康狀況(quality of life,QL)、惡心嘔吐(nausea vomiting,NV)、腹瀉(diarrhea,DI)領域均于術后6個月出現最低值，術后12個月有所恢復，但評分較術前仍較低，疲乏(fatigue,FA)、認知功能(cognition function,CF)領域評分隨時間一直下降，呼吸困難(dyspnea,DY)、納差(poor appetite,AP)領域評分隨時間逐漸升高，即乳腺癌患者術后面臨生存質量欠佳、焦慮抑郁狀況明顯的問題。盡管研究的方法不同，但結果都表明乳腺癌患者發生心理障礙的比例較高，有必要對其發病因素進行研究。

2 乳腺癌病人心理健康狀況相關因素探討

2.1 性別 近年來，學者們對抑郁癥的性別差異進行了大量的研究，普遍認為女性抑郁多于男性，女性雌激素水平降低會增加患抑郁癥的可能[9]。各種癌癥中，乳腺癌的抑郁狀態最高。女性情感豐富細膩，而乳房發育又是女性的第二性征，乳腺癌發病隨后帶來的對于癌癥的恐懼、放化療的痛苦，內分泌治療、靶向治療藥物副作用以及女性性征器官的損毀，給女性造成嚴重的打擊，其程度更勝于男性，使她們產生不同程度的心理障礙。

2.2 年齡 乳腺癌的平均發病年齡為40～60歲，絕經期婦女發病率相對較高，但也不排除因遺傳因素、環境因素所導致的年輕乳腺癌患者。李玲等[10]對116例術后乳腺癌患者進行問卷調查，認為小于45歲的女性乳腺癌患者生活質量差，而大于55歲的女性患者則生活質量最高。Maraste R等[11]研究指出，年齡小于55周歲乳房切除術后的患者焦慮抑郁發病率與嚴重程度更高。童兆瑩[12]的研究表明，低年齡是乳腺癌并發抑郁的危險因素。李虹等[13]調查發現青年乳腺癌患者傾向于“屈服”，中老年患者更傾向于“面對”，屈服因子與抑郁因子呈正相關。不同年齡層次的患者對乳腺癌這一疾病的認知程度不同，因此會產生不同的心理應對方式。乳腺癌直接侵犯了女性的第二性征，特別是全乳切除術對注重自身形象的年輕女性來說不容易被接受，年輕患者的平均生存時間較長，乳腺癌降低了她們的生活質量，對她們的壽命造成威脅。此外，年輕的乳腺癌女性患者比年齡大的更注重工作和經濟負擔，并且年齡輕的患者在接受治療后多出現性欲低下的表現，會更加在意配偶對自己的看法，從而產生自卑、焦慮等情緒；年齡大的患者其生活經驗、人生閱歷較為豐富，心理建設能力相對較強，面對疾病更加從容淡定。

2.3 治療方式 目前針對乳腺癌的手術治療方式有保留乳房的乳腺癌切除術、乳腺癌改良根治術、乳腺癌根治術和乳腺癌擴大根治術、全乳房切除術等，以及根據臨床結合化學藥物治療、放射治療及內分泌治療。姜永紅等[14]認為根治性切除術由于導致形象改變、遺留術后疤痕等，患者極易出現疾病不確定感及焦慮、抑郁等。李佳瑩等[15]采用狀態特質焦慮(state trait anxiety,STAI)問卷調查發現，化療期乳腺癌患者焦慮狀態得分為（40.61±12.11），特質焦慮得分為（41.70±11.81）分，處于較高水平。化療期乳癌患者的腫瘤細胞仍處于活躍狀態，對周圍健康組織的不斷浸潤和破壞使得患者出現疼痛、發熱等癥狀，加重了患者心理負擔，且由于化療本身副作用較大，會加重患者的生理負擔，身心方面的壓力使得患者容易出現焦慮、抑郁傾向。DC Allred[16]的研究表明，性激素水平與出現抑郁、焦慮情緒的關系較為密切，乳腺癌患者采用內分泌治療，其作用機制是降低患者體內的雌激素、孕激素水平，這些性激素下降與劇烈波動均可引發焦慮抑郁情緒。

2.4 家庭關系 周立芝等[17]的研究發現，307例乳癌術后患者存在抑郁情緒的占42.3%，多與疾病癥狀及配偶的支持度相關。乳腺癌手術對乳房外觀破壞較大，女性對自己第二性征較為在意，常常產生自卑感，擔心女性魅力喪失，且乳癌術后病人性欲下降，容易造成情感糾紛[18]。此外，癌癥患者的經濟負擔增加、生活質量下降、工作乏力等情況，對患者的家庭關系有負面影響，導致患者產生心理障礙。

2.5 社會因素 郭靜[19]的研究認為，文化程度低、家庭收入少的乳腺癌患者其術后焦慮狀況更為嚴重，文化程度低的患者因其對疾病的發生、發展及預后不了解，易胡思亂想，正常的情緒難以有正當的渠道宣泄，從而產生恐懼、焦慮的情緒，低收入患者因家庭負擔過重，產生自我懷疑，認為自己社會價值低、浪費社會資源等，因此依從性較差，感到焦慮、自卑。李予春等[20]對不同地區女性乳腺癌患者術后抑郁情況的調查表明，地處我國西部，經濟、文化及信息交流方面相對落后的地區其乳腺癌患者發生抑郁的比例較中部地區高。

3 乳腺癌患者抑郁癥發生發展的生理病理探討

抑郁有其獨特的病理生理機制，目前對抑郁癥身心癥狀的發生機制仍不是很清楚，但可能與以下幾種因素有關。

3.1 單胺假說 單胺類神經遞質具有廣泛生物學活性，參與了許多中樞神經系統的生理反應。單胺假說認為，抑郁癥患者腦內存在5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）或/和去甲腎上腺素（norepinephrine,NE）功能活動異常，中樞神經系統突觸間隙單胺類遞質濃度水平或功能下降是抑郁癥的生物學基礎[21]。

3.2 神經內分泌變化 下丘腦—垂體—腎上腺軸（the hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA）是重要的生理應激神經內分泌系統，具有負反饋調節機制的功能，壓力會激活HPA軸，提高循環糖皮質激素的水平，抑郁癥與HPA軸的活性異常、糖皮質激素水平的升高以及負反饋調節機制的破壞有關，在抑郁癥患者，皮質醇水平可能會決定抑郁癥發作的風險和時間[22]。

3.3 炎癥細胞因子假說與免疫激活 白細胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α等促炎性細胞因子在抑郁癥的病理發生過程中作用強大，嚴重的抑郁癥與免疫激活相關，且特別與細胞因子的濃度升高有關，升高的炎性因子的活性可影響外周的色氨酸清除，并能影響NE的活性[23]。

3.4 分子水平研究 抑郁癥的分子神經生物學研究提示抑郁癥者腺苷酸環化酶—環磷酸腺苷及磷酸肌醇這兩條信號轉導通路可能均受抑制。動物實驗證明，抑郁發生時部分腦區存在c-fos、c-jun基因表達異常，蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)水平下降，在對心理因素與癌癥關系的深入研究中，細胞免疫被認為有重要的中介作用，Ben等[24]研究了應激對雄鼠乳腺癌肺轉移的影響，結果均提示自然殺傷（natural killer,NK）細胞活性的改變是中介因素，同時，抑郁癥的發生可能還與遺傳因素和后天環境有關。

3.5 維生素D假說 維生素D主要來源于機體自身合成，抑郁癥患者血漿中維生素D水平偏低，還出現認知障礙,維生素D受體及1a-羥化酶存在于大腦，特別時下丘腦和黑質多巴胺神經元中，被認為與神經甾體功能相近,流行病學研究發現低水平的維生素D與抑郁癥發生相關[25]。

4 乳腺癌伴發抑郁的中醫病因病機

乳腺癌在中醫稱為“乳巖”，歷代醫家普遍認為情志不暢是其主要致病因素?！锻庾C醫案匯編》中指出：“乳癥，皆云肝脾郁結，則為癖核；胃氣壅滯，則為癰疽?！盵26]《外科正宗·乳癰論》指出乳巖的病因乃因“憂郁傷肝，思慮在脾，積想在心，所愿不得志者，致經絡痞澀”[27]。可見，乳房疾病與肝、脾關系密切，乳巖的發生與情志因素密不可分，互為因果。

目前對于乳腺癌伴抑郁的中醫分型尚無統一認識，但中醫學認為，女性乳腺癌患者產生焦慮、抑郁的情緒屬于“郁證”的范疇，其發生與肝氣郁結有關，肝郁痰凝證是乳腺癌的重要證型之一。楊婧等[28]根據調查對248例乳腺癌伴抑郁患者分析后最常見的證型為肝郁痰凝型(46.94%)。李德輝等[29]研究發現肝郁痰凝在乳腺癌的發生、發展中具有重要地位，乳腺癌肝郁痰凝證是一個關鍵的階段。武瑞仙等[30]的研究表明乳腺癌肝郁痰凝證型占總數的54.4%。

從臟腑生理角度來說，乳頭屬肝，乳房屬胃，女子以肝為先天，肝為將軍之官，陽剛之臟，性喜條達而惡抑郁，且內寄相火，肝主疏泄，調暢全身氣機，肝失疏泄，氣機不得暢達，則肝氣郁結；從經絡循行角度來說，足厥陰肝經上膈，布胸脅繞乳頭而行，肝郁克犯脾土，運化失職則痰濁內生，肝脾兩傷，經絡阻塞，痰瘀互結于乳房而發病。一方面，癌腫雖已切除，但正氣受損，氣血俱虛不能推動、固攝、濡養臟腑，因此脾胃運化失職，肝膽疏泄失司；另一方面，由于現代社會競爭激烈，女性學習、生活、工作壓力增大，常會出現情緒不佳、焦慮抑郁的表現，長期情志不遂，肝失疏泄，氣機逆亂。臨床見精神抑郁，對日常諸事毫無興趣，運動減少或遲緩，自罪自責或厭世輕生，舌紅苔白，脈弦等主要癥候；肝郁化熱，熱毒熾盛，內擾心神，則可見夜寐不安、煩躁、驚恐害怕、面色紅赤、口苦咽干、胸脅脹滿、大便秘結、舌紅苔黃、脈弦數等表現。此外，心脾兩虛、肝郁脾虛、肝腎陰虛和氣滯血瘀等證型也較多見。

5 西醫針對乳腺癌患者抑郁癥的治療方法

5.1 藥物治療 當前臨床上用于乳腺癌并發抑郁的治療藥物主要有三環類及四環類抗抑郁藥、選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective seratonin re-uptake inhibitors，SSRIs）、5-HT 及 NE 再攝取抑制劑（serotoninnoradrenaline reuptake inhibitor,SNRI）、特定 5-羥色胺再攝取抑制劑（norepinephrine and specific serotonin reuptake inhibitors,NaSSAs）類等。治療抑郁癥的一線藥物選擇包括SNRI、去甲腎上腺素和NaSSAs、去甲腎上腺素和和多巴胺再攝取抑制劑（NE and dopamine reuptake inhibitors,NDRI）類抗抑郁藥。近年來，國內外學者也在積極研究新型抗抑郁藥物，如Montgomery等[31]研究發現沃替西汀治療難治性抑郁癥的效果顯著，但通常在2周后才開始起效，4周或是更久才能達到穩定的療效。Blum等[32]研究發現左旋米那普侖也望成為難治性抑郁癥新藥。

5.2 電痙攣治療 對于有嚴重消極自殺言行或抑郁性木僵的患者，電抽搐或改良電抽搐治療是首選治療，對使用抗抑郁治療無效的患者也可采用。陶建英等[33]采用WL-HA-2腦波治療儀對乳腺癌術后焦慮、抑郁的患者進行輔助治療，結果發現WL-HA-2腦波治療儀能有效消除乳腺癌術后患者焦慮抑郁情緒，幫助睡眠，利于早期康復，提高患者生命質量。

5.3 心理治療 支持性心理治療，通過傾聽、解釋、行為治療、人際心理治療、婚姻及家庭治療等一系列的治療技術，能幫助患者識別和改變認知的歪曲，矯正患者適應不良行為，改善患者人際交往能力和心理適應能力，提高患者家庭和婚姻生活的滿意度，從而減輕或緩解患者的抑郁癥狀，調動患者的積極性，提高患者解決問題的能力和應對應激的能力，節省患者的醫療費用，促進健康，預防復發。孫鳳環[34]采用綜合護理干預（包括健康教育講座、系列活動、心理疏導、社會功能康復指導、戶外運動指導）方式使患者的社會功能缺陷和心理負面情緒得到顯著改善，生活質量顯著提高。

6 中醫針對乳腺癌患者抑郁癥的治療方法

6.1 中藥療法 中醫認為情志失調、肝氣郁結是乳腺癌患者產生抑郁傾向的病因，因此在治療上多采用疏肝解郁的方法。逍遙散主治肝郁脾虛證，方中柴胡疏肝解郁，使肝氣條達，當歸甘辛苦溫，養血和血，白芍酸苦微寒，養血斂陰，柔肝緩急，白術、茯苓健脾祛濕，使運化有權，氣血有源，炙甘草益氣補中，緩肝之急，用法中還加入薄荷少許，疏散郁遏之氣，透達肝經郁熱，生姜溫胃和中。熊靜悅等[35]研究表明，逍遙散具有抗抑郁作用，可能與拮抗5-HT 2A受體從而影響5-HT系統有關。賈飛等[36]研究了逍遙散聯合甘麥大棗湯治療乳腺癌抑郁癥，很大程度地提高了患者的生活質量。陶飛寶等[37]研究發現運用開郁解毒法治療乳腺癌術后抑郁狀態的作用機制可能與胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor 1,IGF-1)水平相關，開郁解毒法能夠改善下調乳腺癌術后抑郁狀態患者的血清IGF-1水平，阻斷乳腺癌細胞的有絲分裂、增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，并且起到改善患者生存質量、抗抑郁的作用。此外，臨床上還有運用柴胡疏肝散、癲狂湯、血府逐瘀湯等治療乳腺癌術后抑郁癥而取得不錯療效。

6.2 針灸療法 于明薇等[38]選用針刺百會、內關、氣海、足三里、三陰交方案治療康復期乳腺癌患者癌因性疲乏，結果認為針刺療效主要體現在對疲乏感覺維度、認知/情緒難度以及抑郁狀態的改善，可能與癌因性疲乏與心理因素相關的機制以及安慰劑效應有關。肖彬等[39]運用針刺配合耳穴貼壓治療乳腺癌抑郁癥，觀察組針刺主穴為合谷、太沖、百會、足三里、氣海等，并配合辨證取穴，耳穴貼壓取肝、脾、內分泌等，對照組予口服鹽酸氟西汀膠囊20mg，至治療第8周，觀察組的病情改善優于對照組,針灸治療配合耳穴壓貼等輔助手段能夠有效治療乳腺癌抑郁癥，且不良反應少，安全性高。

6.3 音樂療法 五行音樂是將中國傳統醫學中陰陽五行、天人合一理論與音樂結合的嘗試，中醫五行音樂治療以五音調式（宮、商、角、徵、羽）為基礎，結合五行對人體體格的分類，根據五臟的生理節律和特性分別施樂，從而達到促進人體臟腑氣血功能的正常運行。楊巾夏等[40]研究發現，運用五行音樂干預對改善乳腺癌化療患者抑郁狀態有積極作用。

6.4 情志療法 《內經》認為人的情緒與內臟有密切的關系，即“肝在志為怒，心在志為喜，脾在志為思，肺在志為悲，腎在志為恐”。情志生克法源于五行生克學說，五志、五臟、五行之間有密切的生克關系，相克的規律是：肝木→脾土→腎水→心火→肺金→肝木，則對應五志的相克規律即為：怒→思→恐→喜→悲→怒。乳腺癌患者抑郁癥往往表現為“悲”，在李陽等[41]的研究中，待患者哭泣流淚情緒平靜后，引導患者觀看輕松幽默的電視節目，讓患者開懷大笑，發揮五志相克、七情正勝效應，達到“喜勝悲憂”的效果。

7 展望

目前臨床上已普遍認識到乳腺癌伴發抑郁癥的發病率在升高，并嚴重影響了患者的生活質量，對他們的學習、工作和生活造成很大的不便。針對抑郁癥病因的多樣性，采用標準量表進行量化分析、明確各項指標后收集相關實驗室數據以明確病因、研發高效的抗抑郁藥物以控制病情是目前常用的治療方法。在祖國傳統醫學方面，對乳腺癌伴發抑郁癥的分型尚未形成統一的認識，中醫藥、針灸等對此的治療方法多停留在“探索”階段，其效果因人而異，沒有綱領性的指導文件。制定規范的量表、診斷標準和治療方法是主要研究方向，同時也可以加強對中草藥現代藥理的研究，發掘更多具有抗抑郁、焦慮功能的藥物。

另外，乳腺癌患者術后需要的不僅僅是醫和藥，更多的是來自醫生、家人、朋友的關懷與疏導，以幫助病人排解內心的恐懼痛苦，更多關注乳腺癌病人的心理情況，防范可能發生的心理問題，在治療上可以事半功倍，有助于營造良好和諧的醫療環境。