脂肪源細胞因子對腦血管病的影響研究進展

潘 兆綜述，湯永紅審校

脂肪組織屬結締組織，主要由大量聚集成團的脂肪細胞組成。根據脂肪細胞來源、形態、結構、功能及基因表達等方面存在的差異進行劃分，可分為白色脂肪組織、米色脂肪組織和棕色脂肪組織3種[1]。脂肪組織通過機體能量代謝或內分泌功能調節，可分泌或產生瘦素、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、脂聯素、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、抵抗素、纖溶酶原激活抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)等脂肪細胞因子，參與下丘腦、胰腺、心腦血管、肝臟及炎癥細胞等多種器官或(和)組織的重要病理生理過程[2,3]。腦血管病是神經科常見疾病，是指由于各種原因導致腦血管病變引起的腦組織缺血或出血性意外,進而造成腦功能障礙類疾病，包括腦動脈損傷、血栓形成、腦動脈粥樣硬化、腦動脈狹窄或閉塞、顱內血管畸形等。據相關文獻報道[4]，脂肪細胞因子于中樞神經系統或腦部存在豐富積聚或高表達。國內外大量研究表明，脂肪細胞因子通過免疫炎癥反應、脂質代謝、胰島素抵抗、血管內皮功能調節、纖溶活動等多種途徑直接或間接參與腦血管病的發生、發展，現將有關內容綜述如下。

1 瘦素

瘦素是指白色脂肪細胞分泌的一種由ob基因編碼的167個氨基酸組成的脂源性內分泌蛋白質類激素，于脂肪組織在內的多個組織、器官中廣泛存在。瘦素作為調節神經免疫內分泌的具有多靶器官的多肽激素，與特異性瘦素受體結合，可通過激活特定的信號傳導通路，調控STAT3、FosB等轉錄因子，從而介導其生物學效應[5]。據相關研究報道[6]，瘦素及受體主要是通過影響機體內糖脂代謝水平、炎癥反應程度及動脈粥樣硬化進展等腦血管發病相關因素間接或直接參與腦血管的發病環節。

陳海翎等[7]發現，突變頻率較高的瘦素受體基因Gln223Arg變異可導致蛋白結構異常和細胞表面瘦素受體減少，影響其細胞內信號傳導，造成瘦素與受體結合障礙，瘦素過量；瘦素通過腎素-血管緊張系統調控、胰島素抵抗、迷走神經調節功能受損等機制，與其他細胞因子相互作用，可導致血脂、血糖、血壓紊亂。Perry等[8]研究也顯示，高血清瘦素可造成下丘腦-垂體-腎上腺素調控機制的負反饋調節失常，誘發脂糖代謝紊亂。曹林等[9]采用多因素Logistic回歸分析發現，高血壓是腦白質病變(cerebral white matter lesion，WML)的重要危險因素， WML導致腦小血管病是腦血管病的重要組成部分。在動物實驗也發現，高血糖可通過抑制PPAR-γ，升高NF-κB的表達，介導腦組織炎癥反應，加重腦組織損傷，參與腦梗死的發生[10]。

此外，瘦素水平與頸動脈硬化參數、脈搏波傳導速度及非內皮依賴性血管舒張功能受損率等外周動脈彈性及舒張功能指標水平呈正相關，可反映血管的早期病變[11]。通過監測血清中瘦素水平變化可有效預測動脈粥樣硬化的發生及發展[12]。Tang等[13]研究結果顯示，瘦素Lys109Arg和Gln223Arg基因型及瘦素Lys109Arg和Gln223Arg等位基因與缺血性腦卒中的風險相關，提示Lys109Arg和Gln223Arg多態性可作為缺血性腦卒中的遺傳預測因子。

2 TNF-α

TNF-α是指由活化的巨噬細胞產生的157個氨基酸組成的多肽調節因子，作用于受體TNFR1(p55)和TNFR2(p75)，可介導多種生物效應。據報道[14]，BVEC可表達TNF-α受體TNFR1和TNFR2，是腦卒中原發性腦缺血損傷及再灌注損傷的重要靶細胞。TNF-α可通過作用于BVEC，誘導急性期蛋白生成，介導炎癥反應，損傷血管內皮細胞，使脂質易于穿透通透性被破壞的細胞內膜，引起炎性因子于管壁內聚集沉積，參與動脈粥樣硬化斑塊的形成[15]；也可誘導磷脂酶C活性產生，作用于原癌基因轉錄，促進血小板源性生長因子大量產生，導致血凝-抗血凝機制失衡而形成血栓，參與腦血管病的發生及發展[16]。

劉春苗等[17]發現，腦梗死急性期患者TNF-α過表達，可促使細胞外基質蛋白-纖維素連接蛋白整合素受體α5β1和αVβ3的表達上調，促進腦內血管新生以調控腦梗死的發病進程。動物實驗表明，活化的NF-κB可上調TNF-α表達，激活內膜細胞及中性粒細胞，進而誘發炎癥級聯反應導致腦組織損傷，抑制NF-κB活性可降低TNF-α表達，減輕大鼠缺血性腦血管腦組織損傷[18]。Katsuki等[19]研究結果亦側面證實，TNF-α過度表達可增加炎性因子的分泌與釋放，導致腦出血后繼發性腦損傷。Wang等[20]也發現，缺血性腦卒中患者TNF-α呈現高表達，可啟動局部炎癥反應致血管內皮細胞損傷，破壞血腦屏障，誘導腦細胞凋亡，加重缺血性腦損傷。

3 脂聯素

脂聯素是指脂肪細胞分泌的一種由244個氨基酸組成且包含內源序列和膠原蛋白重復及補體因子C1q球結構域的具有生物活性的蛋白質，其基因位于染色體3q27，長約16 kb，被公認為是胰島素抵抗或(和)分泌缺陷致異質性代謝病及胰島素抵抗綜合征的敏感區域，于白色及棕色脂肪細胞中均存在表達，其血清水平是瘦素的一千余倍[21,22]。脂聯素有鈣黏蛋白T、AdipoR1及AdipoR2 3種受體，其中鈣黏蛋白T于平滑肌細胞及血管內皮細胞中存在表達，與脂聯素結合，通過cAMP蛋白激酶A信號通路激活，可抑制NF-κB活化，介導炎癥反應[23]；AdipoR1和 AdipoR2在各個組織中均存在表達，脂聯素與AdipoR1結合后誘導Ca2+內流，可激活38MAP激酶和AMP活化的蛋白激酶，進而調節脂聯素在代謝和血管中的活動，而脂聯素與AdipoR2結合，不僅可上調PPAR-α配體的表達以促進能量消耗及脂肪酸燃燒[24,25]。

近年研究發現，脂聯素作為一種胰島素超敏化激素，可通過作用于胰島素增敏、血糖血脂代謝平衡、胰島素抵抗、炎癥反應調節及抗動脈粥樣硬化，參與腦血管病的發生。高曉芳等[26]發現，補體因子C1q球結構域不僅可調節糖脂代謝，還能通過上調Smad7抑制TGF-β1通路反饋或下調Smad3減弱TGF-β1傳導來抑制Col-1等纖維化因子的生成與沉積，延緩動脈粥樣硬化的進展。Tian等[27]發現，脂聯素通過抑制單核巨噬細胞、E選擇素、T淋巴細胞亞群、TNF-α、VCAM-1的釋放與形成，可阻礙平滑肌細胞的增殖遷移及破壞泡沫細胞的形成，達到抑制動脈粥樣硬化發展的目的。王雪梅等[28]實驗結果顯示，血清脂聯素過表達可下調內皮細胞中κBp65核蛋白的表達，通過阻滯核因子κB信號通路激活及其級聯反應，抑制核因子κB的下游促炎、黏附及轉錄因子，介導炎癥反應，延緩動脈粥樣硬化的進程。

4 IL-6

IL-6屬白細胞家族，是指一種由糖蛋白α鏈和β鏈組成的多肽，具有較高的生物活性，可通過膜受體或(和)可溶性受體發揮其生物學作用，增強NK細胞活性，促進炎癥反應及刺激參與免疫反應的細胞增殖、分化。Ridker認為[29]，IL-6在受刺激的狀態下會產生一種急性期反應蛋白即hs-CRP，hs-CRP與脂蛋白結合，可誘導MCP-1生成和抑制NOS表達，促使血管內皮功能障礙，PAI-1表達增加，導致循環纖溶系統紊亂而形成血栓，還能造成氧自由基釋放過量及血管內皮細胞損傷導致動脈粥樣硬化，參與腦血管病的發生及發展。Fan等[30]指出，IL-6 61174G/C多態性和IL-10 611082A/G多態性與腦梗死風險顯著相關，IL-1 α61899C/T、IL-6 61572C/G和IL-18 61607C/A可能是腦梗死發生的危險因素。

有文獻報道[31,32]，急性腦梗死患者血清IL-6水平升高，刺激巨噬細胞活化可導致MMP-9和hsCRP產生，造成血小板凝集增加而引發血管平滑肌細胞增生，從而推動動脈粥樣硬化的進展，促使動脈粥樣硬化斑塊狀態從穩定到不穩定。Motoyama等[33]研究結果表明，sCD40L、MMP-9、IL-6和VEGF作為與冠狀動脈斑塊易損性相關的生物標記，于動脈粥樣硬化斑塊破裂及損傷的過程發揮著重要作用。孫志華等[34]發現，IL-6mRNA表達水平與進展性腦梗死于臨床癥狀加重有關，主要機制可能在于IL-6可促進血管收縮和凝血狀態或刺激急性期反應蛋白合成而增加黏附分子表達導致血管內皮細胞損傷。

5 抵抗素

抵抗素屬抵抗素樣分子家族，是指脂肪細胞分泌的由94個氨基酸組成的前肽，主要存在于炎癥細胞中表達，其中人體內抵抗素的編碼基因具有19.p13.3位基因片段，小鼠體內抵抗素編碼基因位于8好染色體且富含半胱氨酸，通過參與血管再生、血栓形成、炎癥反應、內皮功能紊亂及平滑肌功能障礙等病理過程，促進動脈粥樣硬化及腦血管病的發生發展。目前已有研究發現，抵抗素能通過破壞血管內皮細胞功能或結構等多種機制促進血栓的形成[35]，通過激活ERK1/2和PI3K信號傳導通路促進血管平滑肌細胞增生[36]，進而參與腦血管病的發病過程。

王少穎等[37]經Pearson線性相關分析發現，血清抵抗素與IMT及CRP呈正相關；進一步多元逐步及多因素Logistic回歸分析提示，血清抵抗素的升高水平是預測不穩定斑塊發生的危險因素，過血清抵抗素不僅可增加粥樣斑塊的易損性，還能促進動脈粥樣硬化的發生。Hannan等[38]研究結果表明，抵抗素基因-420C/G位點多態性與動脈粥樣硬化、炎癥反應及2型糖尿病等腦血管致病因素的發生存在相關性。安廣麗等[39]亦表示，血清抵抗素、氧化型低密度脂蛋白及超敏C反應蛋白參與腦血管病的發生與發展，其水平在一定程度上可以反應腦血管病的嚴重程度。

6 PAI-1

PAI-1是指由379個氨基酸組成的糖蛋白，可抑制組織型纖溶酶原激活物的活性，阻斷纖溶酶原轉化為纖溶酶，介導血管栓塞的形成與溶解，參與腦卒中的發生和發展。PAI-1作為纖溶系統的主要調節因子，主要由血管內皮細胞分泌與合成。據報道[40]，維持組織型纖溶酶原激活物與PAI-1間的動態平衡，可阻滯血漿中纖溶活性下降來防止血管內血栓形成，避免缺血性腦卒中等腦血管病的發生。Wu等[41]發現，PAI-1通過與玻連蛋白結合，調節αVβ3整合素受體、纖維蛋白溶酶及尿激酶受體，可阻滯VEGF誘導VEGFR-2磷酸化，抑制血管生成。張鳳梅等[42]認為，血漿 PAI-1可快速與t-PA結合并滅活t-PA，導致纖溶原酶轉化的纖溶酶減少，阻礙細胞外基質和纖維蛋白降解，以致動脈壁細胞外基質和纖維蛋白沉積增多，造成血管基底膜增厚，從而加速動脈粥樣硬化及血栓形成。

對于脂肪組織的認知，從最初的能量儲存的終末分化器官，到已被公認為是一個具有多種自分泌、內分泌及旁分泌功能的內分泌系統，與免疫炎癥反應調節等密切相關。目前，隨著脂肪組織及其細胞因子研究的不斷深入，與其具有相關性的腦血管病的治療新路徑逐漸被開辟。大量研究已證實，脂肪組織分泌的脂肪源性因子大多能通過抗動脈粥樣硬化、糖脂代謝平衡、胰島素抵抗等多種機制參與腦血管病的發生及發展，是腦血管病早期診斷、有效防治及改善預后的重要因素，這為腦血管病診治及預后提供了思考，但其具體作用機制及臨床實踐效果分析還尚待今后進一步深入探索。此外，脂肪組織作為機體內普遍存在的結締組織，隨著其相關生物學研究不斷開展，除上述瘦素、TNF-α、脂聯素、抵抗素、PAI-1等脂肪細胞因子外，還有網膜素、內脂素、視黃醇結合蛋白4、絲氨酸蛋白酶抑制劑、趨化素等脂肪細胞因子的生理病理等機制逐漸被探討分析，本文有待今后再做進一步綜述。