特立氟胺治療多發性硬化的有效性及安全性的Meta分析

劉 洋，付 錦

多發性硬化是一種累及腦和脊髓的慢性炎癥性自身免疫性疾病，具體表現為脫髓鞘、局灶性炎性浸潤、軸突損傷等。其中CD4+和CD8+T淋巴細胞、B淋巴細胞、抗體、巨噬細胞和細胞因子在髓鞘攻擊和軸突損傷中起協同作用。復發是多發性硬化的典型臨床特征之一，多發性硬化的癥狀對患者的心理和情緒狀態以及生活質量有很大的影響。隨著多發性硬化的出現，給患者、家庭和社會造成了重大的經濟負擔。目前可供選擇的復發型多發性硬化(RMS)的一線治療藥物主要有：干擾素β、醋酸格拉替雷、特立氟胺、富馬酸二甲酯[1]。而在中國，僅有干擾素β、特立氟胺和芬戈莫德被食品藥品監督管理局批準上市。特立氟胺(Teriflunomide)是一種口服的嘧啶合成酶抑制劑和免疫調節劑，是抗風濕藥來氟米特的主要活性代謝產物。該藥物抑制了參與嘧啶從頭合成途徑中的關鍵線粒體酶,二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)，阻止新生嘧啶的合成，導致DNA合成障礙，從而抑制活化的T細胞和B細胞的增值[2]。以往有研究討論特立氟胺在RMS治療中的有效性和安全性。然而，這些研究的樣本量很小。因此，我們進行Meta分析，包括目前的隨機對照試驗(RCTs)，進一步評估特立氟胺治療RMS的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索Pubmed、Embase、Medline、Web of Science、Cochrane圖書館、萬方、中國知網等電子數據庫獲取文獻，檢索時間為2019年7月截止，起始年限不限。使用檢索關鍵詞“多發性硬化”、“特立氟胺”、“multiple sclerosis”、“MS”“Teriflunomide”進行檢索。將納入的文獻再通過手工的方式篩查其參考文獻，以確保納入文獻的系統性和全面性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究對象為確診為復發型MS患者或臨床孤立綜合征(CIS)，MS采用McDonald等標準作為診斷標準;(2)研究方法為前瞻性的隨機對照研究;(3)對照組采用安慰劑對照;(4)原始文獻需提供的數據至少具有以下主要結果之一，具體包括年復發率、殘疾進展、任何不良事件和嚴重不良事件并明確報道了療效的評判標準，且提供各治療組人數;(5)特立氟胺的劑量應為7 mg或14 mg；(6)原始資料為已公開發表的文獻。

1.2.2 排除標準 (1)動物實驗；(2)研究對象是非RMS 患者；(3)患者為兒童；(4)個案報道或綜述；(5)研究對象的數量<10人或無法得知樣本數量；(6)數據不完整；(7)重復發表的文獻。

1.3 文獻篩選 由兩位研究者分別獨立的對文獻檢索結果進行篩選，意見不一致時經討論決定。排除重復的文獻，再根據納入標準和排除標準進行復篩，然后閱讀文章題目和摘要，刪除不相關文獻，留取可能納入的文獻并閱讀全文，最終確定納入的文獻。

1.4 數據提取及質量評價 從最終納入的研究中首先進行一般數據的提取，提取的信息如下:第一作者姓名、出版年限、文章類型、患者類型、患者數量、干預措施、平均年齡、性別、EDSS評分等。Cochane系統評價手冊5.1版RCT質量評價標準用于評估納入研究的質量，其中評價標準包括隨機序列生成、分配隱藏、盲法、結果數據是否完整、選擇性報告結果、其他偏倚。對納入的文獻進一步進行效應量的提取，提取信息包括：復發率、任何不良反應、嚴重不良反應、導致試驗中止的不良反應等。

1.5 統計學分析 對提取的效應量通過Cochane圖書館官網提供的Revman 5.3軟件統計分析。二分類效應量合并采用風險比(RR)及95%可信區間(confidence interval,CI)表示。連續型變量效應量的合并采用標準化均數差(SMD)及95%CI表示，當P<0.05為有統計學意義。利用I2值作為異質性檢驗(test for heterogeneity)的檢驗標準。當I2>50%，即為存在顯著異質性，采用隨機效應模型(random effect model)；當I2≤50%，即各研究結果間異質性較小，采用固定效應模型(fixed effect model)。對存在顯著異質性的效應量，采用敏感性分析的方法來判斷異質性的來源。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及質量評價 通過檢索數據庫獲得257篇文獻，經過篩選后，最終納入8篇文獻[3～10]，其中7篇文獻[3～6,8～10]報道了兩種劑量，按14項試驗處理。因此，最終納入了8篇文獻，15項試驗，共有2875例患者。納入文獻的一般特征(見表1)。

2.2 特立氟胺治療復發型MS的有效性分析

2.2.1 復發率 (1)特立氟胺7 mg組：3篇文獻[4,5,7]均有復發率的統計結果，對比其復發率，異質性檢驗結果較高(I2=90%),以去除單項研究法在去除Paul等人[4]的研究后消除了異質性(I2=0)。剩余2篇文獻[5,7](特立氟胺7 mg組610名患者，安慰劑組585名患者)效應量合并結果顯示兩組之間有統計學差異(RR=0.69,95%CI0.56～0.85,P=0.0007)，表明與安慰劑相比，特立氟胺7 mg可降低復發型多發性硬化患者的復發率(見圖1)。(2)特立氟胺14 mg組：3篇文獻[4,5,7]均有復發率的統計結果，對比其復發率，異質性較高(I2=93%),以去除單項研究法在去除Paul等人[4]的研究后消除了異質性(I2=0)。剩余2篇文獻[5,7](特立氟胺14 mg組584名患者，安慰劑組585名患者)效應量合并結果顯示兩組之間有統計學差異(RR=0.67,95%CI0.54～0.84,P=0.0004)，表明與安慰劑相比，特立氟胺14 mg可降低復發型多發性硬化患者的復發率(見圖2)。

2.3 特立氟胺治療復發型MS的安全性分析

2.3.1 任何不良反應的發生率 (1)特立氟胺7 mg組：5篇文獻[3,6～8,10]均有任何不良反應的統計結果，對比其不良反應，異質性檢驗結果為I2=0%，采用固定效應模型。5篇文獻(特立氟胺7 mg組1289名患者，安慰劑組1120名患者)合并效應量結果顯示兩組不良反應之間無明顯統計學差異(RR=1.00,95%CI0.97～1.03,P=0.94)。表明特立氟胺7 mg或安慰劑治療在任何不良事件的發生率上無顯著統計學差異(見圖3)。(2)特立氟胺14 mg組：6篇文獻[3,6～10]均有任何不良反應的統計結果，對比其不良反應，無異質性(I2=0%)，采用固定效應模型。6篇文獻(特立氟胺14 mg組1286名患者，安慰劑組1156名患者)合并效應量結果顯示兩組不良反應之間無明顯統計學差異(RR=1.03,95%CI0.99～1.06,P=0.12)。表明特立氟胺14 mg或安慰劑治療在任何不良事件的發生率上無顯著統計學差異(見圖4)。

2.3.2 嚴重不良反應的發生率 (1)特立氟胺7 mg組：5篇文獻[3,6～8,10]均有嚴重不良反應發生率的統計結果，對比嚴重不良反應，其異質性檢驗結果為I2=0%，采用固定效應模型。5篇文獻(特立氟胺7 mg組1289名患者，安慰劑組1120名患者)合并效應量結果顯示兩組嚴重不良反應之間無顯著統計學差異(RR=1.03,95%CI0.84～1.25,P=0.81)。表明特立氟胺7 mg或安慰劑治療在嚴重不良事件的發生率上無明顯統計學差異(見圖5)。(2)特立氟胺14 mg組：6篇文獻[3,6～10]均有嚴重不良反應的統計結果，對比其嚴重不良反應，無異質性(I2=0%)，采用固定效應模型。6篇文獻(特立氟胺14 mg組1286名患者，安慰劑組1156名患者)合并效應量結果顯示兩組嚴重不良反應之間無明顯統計學差異(RR=1.13,95%CI0.92～1.38,P=0.24)。表明特立氟胺14 mg或安慰劑治療在嚴重不良事件的發生率上無顯著統計學差異(見圖6)。

2.3.3 導致試驗中止的不良反應發生率 (1)特立氟胺7 mg組：5篇文獻[3,6～8,10]均有導致試驗中止的不良反應發生率的統計結果，對比導致試驗中止的不良反應，其異質性檢驗結果為I2=41%，采用固定效應模型。5篇文獻(特立氟胺7 mg組1289名患者，安慰劑組1120名患者)合并效應量結果顯示兩組導致試驗中止的不良反應之間存在統計學差異(RR=1.35,95%CI1.06～1.71,P=0.02)。表明特立氟胺7 mg相比安慰劑在治療上可能會因為其某種不良反應導致藥物研究試驗中止(見圖7)。(2)特立氟胺14 mg組：6篇文獻[3,6～10]均有導致試驗中止的不良反應發生率的統計結果，對比其導致試驗中止的不良反應，異質性檢驗結果為I2=59%，大于50%，采用隨機效應模型。6篇文獻(特立氟胺14 mg組1286名患者，安慰劑組1156名患者)合并效應量結果顯示兩組導致試驗中止的不良反應之間有統計學差異(RR=1.51,95%CI1.01～2.26,P=0.04)。表明特立氟胺14 mg相比于安慰劑在治療方面可能會因為其某種不良反應導致藥物研究試驗中止(見圖8)。

表1 納入文獻的一般特征

圖1 復發率森林圖(特立氟胺7 mg)

圖2 復發率森林圖(特立氟胺14 mg)

圖3 任何不良反應的發生率森林圖(特立氟胺7 mg)

圖4 任何不良反應的發生率森林圖(特立氟胺14 mg)

圖5 嚴重不良反應的發生率森林圖(特立氟胺7 mg)

圖6 嚴重不良反應的發生率森林圖(特立氟胺14mg)

圖7 導致試驗中止的不良反應發生率森林圖(特立氟胺7 mg)

圖8 導致試驗中止的不良反應發生率森林圖(特立氟胺14 mg)

3 討 論

多發性硬化是一種免疫介導的中樞神經系統脫髓鞘疾病，它是一種受遺傳和環境因素影響的疾病，作為免疫反應的觸發劑和激活劑，促進中樞神經系統的炎癥和退行性病變。MS主要影響年輕婦女，是造成年輕人殘疾的最常見原因之一。60多年來，MS的治療一直是其研究的熱點。目前，在臨床上常用的治療藥物主要包括：急性期采用糖皮質激素，當無效或無法耐受時采用血漿置換或注射免疫球蛋白；緩解期治療則以控制疾病進展為主要目標，應用疾病修飾藥物(disease-modifying drugs,DMDs)進行長期的治療。目前在國際上常用的一線治療藥物有干擾素β、醋酸格拉替雷、特立氟胺、富馬酸二甲酯；二線藥物有芬戈莫德、奧克雷珠單抗、阿侖單抗、那他珠單抗；三線藥物有米托蒽醌(Mitoxantrone)、克拉屈濱(Cladribine)等以及一些尚處于試驗階段的單克隆抗體，如利妥昔單抗、奧法木單抗等等。特立氟胺作為我國首個用于治療多發性硬化的口服新藥，很大程度上減少了注射類DMDs給多發性硬化患者帶來的不便，大大的提高了患者的依從性和滿意度，但是其療效以及安全性還需進一步的臨床評價。因此，我們進行了Meta分析，以期進一步評估特立氟胺治療RMS的有效性和安全性。

我們的Meta分析為特立氟胺治療RMS的有效性和安全性提供了一個精確的評估，我們的研究結果表明：(1)在有效性方面，特立氟胺與安慰劑相比，每日口服特立氟胺可顯著降低年復發率;(2)在安全性方面，接受特立氟胺的受試者在隨訪中發生任何不良反應和嚴重不良反應的風險與接受安慰劑的受試者相似。然而，兩種劑量的特立氟胺均增加了因不良反應導致的研究藥物停用的風險。與特立氟胺有關的最常見的不良反應包括腹瀉、惡心、頭發稀疏、ALT升高、中性粒細胞減少等。這些不良發應很少導致研究藥物的中斷，但確實受特立氟胺劑量的影響。本Meta分析通過采用隨機效應模型替代固定效應模型的方式來進行敏感性分析，其結果并沒有本質性的改變，說明本篇Meta分析可靠性較好，其結果對臨床一線治療具有一定的參考作用。

由于本研究為二次研究，其質量主要依賴于原始研究的質量，故可能存在一定的局限性：(1)納入研究的基本特征略有不同;(2)本研究僅檢索了部分數據庫，對尚未發表的文獻暫無收集，且檢索語種僅為中文和英文，所以可能存在數據庫偏倚、語種偏倚;(3)目前特立氟胺在臨床仍然處于使用過程中，所以在使用過程中出現的新問題和新發現還需要持續追蹤，以期更加完善;(4)所納入的文獻中部分效應數據不具有統一性，有些效應數據不足以進行合并，遂未對其進行合并;(5)本研究主要基于RCT試驗，沒有納入用藥過程中出現的罕見不良事件的病例報道，因此還需補充相關個案報道以供完善。

綜上所述，通過本Meta分析可以得出特立氟胺顯著降低了年復發率，與安慰劑相比在有效性方面更占有優勢，且其安全性和耐受性與安慰劑相似。特立氟胺能夠減少嚴重復發的事實進一步支持了它在RMS患者中的應用。然而，由于我們的研究樣本有限，還需要大的多中心RCT來證實我們的發現。