顱內(nèi)靜脈竇血栓的病因及治療策略的研究進(jìn)展

沈 靜綜述，南光賢審校

顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)是一種較少見的血栓形成部位，在年輕人中發(fā)病率較高。近年來由于神經(jīng)放射學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，該病的發(fā)病率較過去幾十年有所增加。由于臨床癥狀的廣泛性和遲發(fā)性，經(jīng)常容易被忽視或延誤，故早期診斷尤為重要，因?yàn)樵缙诳鼓梢栽诓辉黾语B內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下降低致死率和致殘率。近年來隨著神經(jīng)介入治療的迅猛發(fā)展，對(duì)于應(yīng)用抗凝治療或出現(xiàn)新的或惡化的腦出血(ICH)的患者，血管內(nèi)治療成為一種有效的治療方案。筆者就顱內(nèi)靜脈竇血栓(cerebral venous sinus thrombosis,CVST)的病因及最新治療策略予以綜述。

1 顱內(nèi)靜脈竇血栓的病因

與任何血栓形成一樣，CVST具有多因素病因?qū)W。85%的患者至少確定了一個(gè)危險(xiǎn)因素;50%的CVST是由兩個(gè)及以上危險(xiǎn)因素相互作用觸發(fā)形成的，少數(shù)病例是特發(fā)性的[1]。

1.1 感染性 在抗生素出現(xiàn)之前，感染曾是引起CVST的主要原因，海綿竇是感染性CVST最常累及的硬腦膜竇，通常伴隨副鼻竇感染、牙膿腫、中耳炎和眼眶感染[2]。感染性因素作為顱內(nèi)靜脈竇血栓的可能病因在兒童中較常見，近一半的患兒在診斷為顱內(nèi)靜脈竇血栓前曾有近期感染史[3]。感染相關(guān)/感染性顱內(nèi)靜脈竇血栓的發(fā)生率隨著廣泛使用抗生素后顯著下降[4]。

1.2 性別相關(guān)性 最近的一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，使用口服避孕藥的女性多存在體重超重和肥胖，并以劑量依賴性的方式增加了罹患CVST風(fēng)險(xiǎn)，并達(dá)30倍[5]。口服避孕藥導(dǎo)致CVST風(fēng)險(xiǎn)增高主要?dú)w因于其中雌激素的含量[6]。懷孕或產(chǎn)褥期CVST患病率是正常時(shí)期的5倍，每10萬例分娩中發(fā)生12例[7]。

1.3 腫瘤及自身免疫性 大約7%的CVST患者伴有實(shí)體瘤(腦癌或非腦癌)或血液腫瘤[8]，在最近的一項(xiàng)病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，在594名CVST患者中，癌癥患病率為8.9%，風(fēng)險(xiǎn)增加了近5倍(OR=4.86,95% CI:3.46～6.81)[9]。另外的全身系統(tǒng)性因素常見是血管炎,尤其是白塞氏病,發(fā)病率為每1000例中出現(xiàn)3例CVST[10]。然而，關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和腎病綜合征的資料很少[11]。因此，在CVST患者中懷疑和適當(dāng)?shù)乜紤]這些疾病。

1.4 遺傳性 遺傳性血栓形成異常，較少見。主要為Ⅴ因子突變后編碼的蛋白可抵抗活化的蛋白C對(duì)它的降解，使蛋白C失去抗凝血作用。其次，為蛋白C、蛋白S及抗凝血酶Ⅲ等抗凝血因子的先天缺乏。最近一項(xiàng)包括23個(gè)隊(duì)列和33個(gè)病例對(duì)照研究的薈萃分析報(bào)告了CVST凝血酶原多態(tài)性的可靠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(OR=6.05,95%CI4.12～8.90)和FV萊頓(OR=2.89,95%CI2.10～3.97)，蛋白C(OR=8.35,95%CI2.61～26.67)和蛋白S(OR=6.45,95%CI1.89～22.03)[12]。由于CVST的罕見性，無論是與血栓性血友病的關(guān)系，還是與血栓性血友病檢測(cè)的相關(guān)性，都沒有像深靜脈血栓(DVT)或肺動(dòng)脈栓塞(PE)那樣被廣泛研究，因此，指南建議不要求對(duì)CVST進(jìn)行常規(guī)遺傳學(xué)檢測(cè)[13]。

1.5 其他 Ashrafzadeh[14]等人報(bào)道過1例5歲女孩，沒有任何血栓性的跡象，只有輕微的脫水和發(fā)燒，但出現(xiàn)頭痛、嘔吐癥狀，MRV證實(shí)上矢狀竇、直竇和橫竇腔血流減少，符合CSVT的診斷。脫水高凝狀態(tài)也是CVST的一個(gè)重要病因，尤其見于兒童。另外，近年來，越來越多外傷后出現(xiàn)靜脈竇血栓。據(jù)報(bào)道，在所有顱骨骨折病例中，靜脈竇血栓的發(fā)生率高達(dá)7%[15]。盡管大多數(shù)外傷性靜脈竇血栓形成與顱骨骨折有關(guān)，但主要原因也可能是由于外部血腫壓迫靜脈竇或沒有任何上覆的顱骨骨折導(dǎo)致靜脈竇血栓的發(fā)生[16]。靜脈竇狹窄也是導(dǎo)致CVST的一重要病因，關(guān)于靜脈系統(tǒng)流出道受阻的病理生理研究,一項(xiàng)以CT 血管成像為基礎(chǔ)的研究表明,普通人群單側(cè)靜脈竇狹窄或發(fā)育不全的發(fā)生率為 33%,雙側(cè)橫竇狹窄率為 5%,單側(cè)橫竇狹窄合并對(duì)側(cè)發(fā)育不全發(fā)生率為 1%[17]。

2 靜脈竇血栓的治療策略

抗凝治療是CVST最常見的治療方法。目前臨床上常用的抗凝藥物包括普通肝素、低分子肝素和維生素K拮抗劑如華法林以及新型抗凝藥如利伐沙班、達(dá)比加群酯等。大多數(shù)患者抗凝后預(yù)后良好，但部分嚴(yán)重CVST患者病情進(jìn)一步惡化，可選擇血管內(nèi)治療。對(duì)于感染性靜脈竇血栓，則需要抗感染治療。另外，對(duì)于顱內(nèi)靜脈竇血栓合并癲癇及較大的顱內(nèi)血腫、顱內(nèi)壓增高等并發(fā)癥可適當(dāng)給予對(duì)癥及外科手術(shù)治療。

2.1 抗感染治療 感染性靜脈竇血栓，應(yīng)盡早、足量、長程使用敏感抗生素治療，在未查明致病菌前宜多種抗生素聯(lián)合或使用廣譜抗生素治療。療程宜長，一般2～3個(gè)月，或在局部和全身癥狀消失后再繼續(xù)用藥2～4 w，以有效控制感染、防止復(fù)發(fā)。在抗生素應(yīng)用的基礎(chǔ)上，可行外科治療徹底清除原發(fā)部位化膿病灶[18]。

2.2 抗凝治療 ISCVT和以前的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)描述靜滴普通肝素或皮下注射低分子肝素(LMWH)是急性CVST治療的選擇[19]。CVST的潛在原因以及相關(guān)的體征和癥狀可能會(huì)對(duì)啟動(dòng)該療法的時(shí)間提出疑問。復(fù)雜的臨床情況可能妨礙立即開始抗凝治療。例如，需要或正在接受手術(shù)干預(yù)、外傷或出現(xiàn)腦出血的患者都對(duì)早期抗凝治療表示擔(dān)憂[20]。系統(tǒng)回顧了兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共有79名患者，結(jié)果顯示在顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的背景下，肝素治療是安全的，沒有出現(xiàn)有癥狀的腦出血的報(bào)告[21]。初次發(fā)病后4 d開始抗凝治療效果良好，影像學(xué)研究顯示顱內(nèi)出血逐漸消退[22]。

2.3 常見抗凝藥物的選擇 普通肝素:肝素問世已近百年，廣泛存在于動(dòng)物肺、腸粘膜、血管壁等組織中，主要由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生，是一種硫酸根取代的黏多糖[23]。普通肝素(unfractionated heparin,UFH)是由多糖交替連接而成的多聚體，呈強(qiáng)酸性，在體內(nèi)外均有抗凝作用。但UFH治療窗窄，藥代學(xué)和藥效學(xué)在不同個(gè)體之間存在差異性[24]， 且抗凝過度可致出血，抗凝不足又會(huì)引發(fā)血栓形成，現(xiàn)臨床上已逐漸被低分子肝素所取代。低分子肝素:低分子肝素是由普通肝素經(jīng)降解得到的分子量較小的肝素片斷，其平均分子量為4000～6000 kD，而普通肝素為15000 kD[25]。 與普通肝素相比，低分子肝素具有更高的抗Xa/抗Ⅱ比值(普通肝素為1∶1，低分子肝素為 1.5～ 4∶1)，從而有更強(qiáng)的抗血栓效果，較弱的抗凝血效果，大大降低了出血的危險(xiǎn)。一項(xiàng)多中心、多國家的大型研究發(fā)現(xiàn)，接受低分子肝素治療的CVST患者6個(gè)月后功能恢復(fù)較好，低分子肝素治療的患者較少新發(fā)顱內(nèi)出血(調(diào)整OR=0.29,CI0.07～1.3)[26]，低分子肝素的給藥途徑大部分為皮下注射，影響了其使用，不利于需要長期抗凝治療的患者。歐洲腦卒中組織及歐洲神經(jīng)學(xué)會(huì)腦靜脈血栓形成分會(huì)推薦CVST患者常在急性期皮下注射低分子肝素，后期使用口服抗凝藥，抗凝時(shí)間常為3～12 m[27]。

2.4 口服抗凝藥物 華法林:華法林是環(huán)氧化物還原酶抑制劑，也稱為維生素K拮抗劑，是目前應(yīng)用最廣泛的口服抗凝藥物，用于治療和預(yù)防與房顫、人工心臟瓣膜相關(guān)的血栓栓塞性表現(xiàn)、骨科手術(shù)、血管血栓形成史[28]。華法林的抗血栓作用有賴于凝血酶原因子Ⅱ的明顯下降，其半衰期約為 72 h，因此口服華法林真正起作用至少需要3 d，此時(shí)體內(nèi)原有的凝血酶原因子Ⅱ水平才會(huì)明顯減低，華法林給藥后24 h以內(nèi) INR 就可以升高，但是抗凝血作用的峰值(預(yù)防血栓)可能延長為 72～96 h，急性抗凝(如急性肺栓塞患者)應(yīng)首先使用肝素或者低分子肝素，二者交叉至少4 d，維持 INR于治療范圍2 d以上后才可停用肝素類藥物[29]。華法林在臨床治療中的個(gè)體差異大，治療指數(shù)較低，容易受到藥物、疾病及飲食的干擾和影響[30]。 隨著新型口服抗凝藥物的出現(xiàn)，臨床上在抗凝治療領(lǐng)域上逐漸被代替。利伐沙班、達(dá)比加群酯:利伐沙班是一種經(jīng)批準(zhǔn)用于靜脈血栓栓塞和非瓣膜性房顫的Xa因子直接抑制劑，半衰期為7～11 h，口服生物利用度高(80%)，部分由腎臟排泄(66%)。Geisbusch等人[31]72研究了16例CVST患者，7例服用利伐沙班，9例服用類似華法林的維生素K拮抗劑，研究人員發(fā)現(xiàn)，接受利伐沙班治療的患者生存情況良好(生存率93.8%)。雖然這些研究表明利伐沙班在治療和預(yù)防血栓栓塞性疾病方面是有效的，但它也增加出血風(fēng)險(xiǎn)[32]。

達(dá)比加群酯是一種口服、直接的凝血酶抑制劑，對(duì)預(yù)防血栓復(fù)發(fā)有重要作用。它不經(jīng)過細(xì)胞色素P450(CYP)系統(tǒng)代謝，迅速起效[33]。生物利用度為6%～7%，在1.5 h藥物濃度達(dá)高峰，達(dá)比加群酯的排泄主要通過腎臟(80%)，腎功能正常的健康人的半衰期為12～17 h[33]。 Hon等人[34]進(jìn)行的一個(gè)小型病例研究測(cè)試了達(dá)比加群酯治療2例CVST患者，這2例患者給予低分子肝素2 w，然后給予達(dá)比加群酯6個(gè)月 2/d，每次110 mg。2例均于6 m后進(jìn)行MRI檢查發(fā)現(xiàn)血凝塊完全消退，MRV顯示靜脈血流恢復(fù)正常。然而，對(duì)于75歲以上或有腎功能損害(即肌酐清除率<30 ml/min)的患者服用達(dá)比加群酯可增加出血風(fēng)險(xiǎn)[33]。

2.5 血管內(nèi)治療 積極早期行抗凝治療已成為CVST的一線治療方案，但仍無法避免少數(shù)患者顱內(nèi)靜脈血栓進(jìn)展，無法溶解，導(dǎo)致顱內(nèi)高壓、神經(jīng)功能缺損甚至昏迷，對(duì)這些患者應(yīng)采取更積極的治療手段。在常規(guī)抗凝治療無效的情況下，尤其是在長段硬腦膜竇血栓形成時(shí)，血管內(nèi)治療被認(rèn)為是一種挽救性治療。

2.5.1 局部溶栓 一些小規(guī)模病例研究表明，局部溶栓治療在快速開通靜脈竇血栓和逆轉(zhuǎn)神經(jīng)功能缺損方面相對(duì)安全有效。局部靜脈竇內(nèi)溶栓是通過將溶栓藥物注入閉塞的竇內(nèi)，并采用機(jī)械血栓切除術(shù)盡早使竇腔再通來溶解血栓。尿激酶和重組組織纖溶酶原激活劑(rt-PA)是常用的溶栓藥物。目前，對(duì)于既往顱內(nèi)出血患者及存在較大的血腫擴(kuò)大或再出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，是否應(yīng)進(jìn)行溶栓治療存在較大爭議[35]。 然而，通過對(duì)文獻(xiàn)資料的分析，我們發(fā)現(xiàn)44例(2%)既往有顱內(nèi)出血的患者中僅有1例發(fā)生局部溶栓后再出血。這提示局部溶栓治療對(duì)于有出血病史的患者是相對(duì)安全的。在溶栓藥物的劑量上，Coutinho等人[36]建議尿激酶的初始劑量為10～60萬U，后續(xù)24 h連續(xù)輸注劑量為8～12萬U/h，關(guān)于rt-PA，他們建議初始劑量1～5 mg，后續(xù)24 h連續(xù)輸注的劑量為1～2 mg/h,從本研究納入的文獻(xiàn)中，對(duì)于術(shù)中溶栓藥物的起始劑量，尿激酶輸注的總劑量15～75萬U，rt-PA輸注的總劑量為2～120 mg,對(duì)于后續(xù)24 h的溶栓藥物的劑量，尿激酶為9600 U～3840000 U，rt-PA為3～72 mg，輸注的時(shí)間為4～120 h。然而，目前尚未確定局部溶栓治療的最佳劑量和時(shí)間。

2.5.2 機(jī)械取栓 經(jīng)靜脈血管內(nèi)再通術(shù)是一種高效開通顱內(nèi)靜脈竇急性血栓治療手段，快速恢復(fù)大腦靜脈血流動(dòng)力學(xué)，并在最短的時(shí)間內(nèi)使顱內(nèi)壓恢復(fù)正常水平，從而預(yù)防該病所致顱內(nèi)壓增高、大面積血腫形成、腦疝的可能性的發(fā)生。血管內(nèi)治療的多中心經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)具有顱內(nèi)高壓的CVST，在全身溶栓沒有良好結(jié)果的情況下，可使用多種取栓系統(tǒng)，例如Stents Retrievers，Solitaire FR(Covidien，Irvine，California，USA)和Trevo(Stryker，Kalamazoo，Michigan，USA)，以及用于缺血性腦血管疾病中的血栓抽吸導(dǎo)管，例如Penumbra導(dǎo)管(Penumbra Inc.，Alameda，California，USA)，具有手動(dòng)抽吸或Penumbra泵。38%的病例血流量完全恢復(fù)，但死亡率也很高，占27%。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)，比較抗凝治療與血管內(nèi)機(jī)械取栓和抽吸治療的療效[37]。如今，在系統(tǒng)抗凝治療失敗的情況下，機(jī)械取栓可能是一種可供選擇的治療手段。未來仍需要行大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究來提供在此種情況下使用支架的有意義的療效評(píng)估。

2.6 其他治療

2.6.1 抗癲癇治療 與顱內(nèi)動(dòng)脈阻塞相比，部分性和全面性癲癇發(fā)作在CVST中更為常見，急性癲癇發(fā)作(ASS)約35%～50%的患者會(huì)出現(xiàn)，圍產(chǎn)期CVST發(fā)生率較高(76%)，Price等[38]所指出的，目前沒有關(guān)于CVST癲癇發(fā)作的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防的良好設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，也沒有確鑿證據(jù)證明預(yù)防性使用抗癲癇藥物(AEDs)預(yù)防癲癇發(fā)作的有效性。 因此，關(guān)于CVST患者的抗癲癇治療的時(shí)間、類型、劑量和持續(xù)時(shí)間的決策通常是個(gè)體化的。

2.6.2 控制顱內(nèi)高壓 如果出現(xiàn)繼發(fā)于顱內(nèi)壓升高的癥狀，如孤立的顱內(nèi)高壓(非出血性)引起頭痛和視力受損，可以使用碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺以降低腦脊液的產(chǎn)生，盡管這種治療的證據(jù)有限[27]。

2.6.3 外科手術(shù)治療 對(duì)于有臨床或影像學(xué)證據(jù)顯示即將發(fā)生腦疝的患者，可進(jìn)行去骨瓣減壓手術(shù)，以防止病情進(jìn)一步惡化[11]。

3 展 望

CVST曾被認(rèn)為是一種罕見且致命的疾病，目前該病的預(yù)后較以前明顯改善，主要得益于臨床醫(yī)師的對(duì)于疾病認(rèn)識(shí)的提高和神經(jīng)放射線學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，從而能夠早期診斷和治療。盡管目前抗凝是主要治療方法，但對(duì)于一些疾病迅速惡化的患者可能需要進(jìn)行神經(jīng)外科干預(yù)治療，包括減壓性顱骨切除術(shù)，暫時(shí)或永久性分流術(shù)，以及必要的血管內(nèi)治療，盡可能降低CVST的致死和致殘率。神經(jīng)科醫(yī)生該如何選擇最佳治療方式，這個(gè)問題仍需大樣本的臨床對(duì)照試驗(yàn)去闡明。