腦微出血及其與抗栓治療的研究進展

曹紅玉綜述，胡文立審校

腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)是腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)的一種亞型，是腦組織微量滲血或含鐵血黃素沉積的一種出血傾向的病理狀態，一般無明顯的臨床表現和體征，容易被忽視。隨著梯度回波T2加權成像(GRE-T2WI)和磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging,SWI)的廣泛應用，CMBs的檢出率越來越高。目前的研究表明，CMBs與腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)、卒中后出血轉化和其他神經系統疾病(如阿爾茨海默病、腦淀粉樣變等)以及總體死亡率風險增加有關，因此，越來越多的臨床醫師開始關注CMBs患者使用抗栓藥物的安全性問題。本文從CMBs的流行病學、危險因素及發病機制、影像表現及分級等方面進行綜述，并對CMBs與抗栓治療的相關性研究進展進行介紹，以期為伴有CMBs的卒中患者的合理抗栓治療提供依據。

1 CMBs的流行病學

目前基于人群的CMBs患病率研究發現，不同人群CMBs患病率不同。在健康人群中，CMBs的患病率約3%～15%;在患有神經系統疾病(如阿爾茨海默病、ICH、缺血性卒中、腦淀粉樣血管病等)人群中，CMBs的患病率可高達83%～94%[1]。另外，CMBs的患病率與年齡正相關。鹿特丹研究發現，年齡≥80歲的人群CMBs患病率約是45～50歲人群的6倍，隨訪3 y后，CMBs的發病率由24%增加到28%[2]。隨著影像技術的發展，CMBs的檢出率越來越高，當前CMBs的患病率顯然高于既往文獻中的報道。因此，在高CMBs患病率的情況下，明確伴有CMBs的患者抗栓治療的安全性具有很大的臨床意義。

2 CMBs的危險因素及發病機制

目前CMBs的發病機制尚不明確，除年齡危險因素外，有學者總結了CMBs其他可能的危險因素[3]：(1)病理學因素：①高血壓：高血壓主要影響深部或幕下區域CMBs的發生發展，高血壓(尤其是高收縮壓)可造成血管內皮損傷,進而導致腦內小動脈發生玻璃樣變和纖維化，血管平滑肌細胞和彈力纖維缺失，最終導致微小血管破裂出血，形成CMBs。②腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)：CMBs可能與癡呆患者腦淀粉樣蛋白沉積有關，這可能是因為血腦屏障(blood brain barrier，BBB)通透性改變導致腦組織或血管周圍間隙淀粉樣物質沉積，繼而發生一系列炎癥反應，造成血管破裂，從而形成CMBs。同時，載脂蛋白E對淀粉樣β蛋白在血管周圍間隙的沉積也起著重要的作用。③血管內皮功能紊亂：在CSVD中，炎癥因子激活單核細胞/巨噬細胞，導致血管內皮細胞功能障礙，進一步導致局部血流量減少、BBB通透性增高、小血管壁破壞，最終形成CMBs。④心房顫動(atrial fibrillation，AF)：有研究發現，AF患者CMBs的發病率較高，基線CMBs的存在增加了AF患者CMBs的發生率和卒中后出血轉化風險[4]，但是目前缺乏關于其機制的研究。(2)藥物：長期使用改變血液流變特性的藥物如抗栓藥物、他汀類藥物與CMBs的發生有關。(3)基因：基因的多態性與CMBs的產生相關，但CMBs是一種具有許多致病因素的復雜疾病，遺傳因素可能作用不大。(4)其他:炎癥、氧化應激等也參與CMBs的發生發展。

3 CMBs的影像表現及分級

3.1 CMBs的影像表現 CMBs具有以下影像特點[5]：(1)GRE-T2WI/SWI上表現為圓形或橢圓形低信號；(2)相應部位CT、核磁T1、T2序列上無異常信號；(3)具有圖像浮散效應，即CMBs在影像上的病灶比實際的含鐵血黃素沉積區域大；(4)排除鈣化/鐵沉積、出血性轉化、小血管流空信號、外傷所致彌漫性軸索損傷等。由于影像學不同參數的影響以及圖像浮散效應，CMBs的大小并沒有明確規定，既往研究中最常用的標準是直徑2～5 mm，最多不超過10 mm。

3.2 CMBs的分級 目前臨床上對CMBs的評價方法主要有CMBs解剖學評分量表(the microbleed anatomical rating scale ，MARS)[6]和CMBs觀測量表(the brain observer microbleed scale，BOMBS)[7]。MARS具體評估了不同解剖部位CMBs的分布情況，有助于區分CCA和高血壓相關的小血管病，但其未區分CMBs的大小；而BOMBS對CMBs的大小進行了區分，卻未將CMBs細分至具體的腦葉，二者互為補充。CMBs的嚴重程度通過計數全腦CMBs的總數來分級，既往研究中根據具體情況分級各有不同[8～10]：0級無CMBs;1級1～4個CMBs不等;2級2～9個CMBs不等;3級≥5～10個CMBs不等。一般當CMBs≥10個時即為重度CMBs。通過上述評價方法，可明確CMBs的部位和數目，有利于了解CMBs的病情并進一步擬定治療方案。

4 CMBs與抗栓治療的關系

4.1 CMBs與抗血小板 在卒中人群中，CMBs發病率較高，抗血小板治療是腦卒中不可或缺的治療手段，ICH仍然是抗血小板治療具有破壞性又無法預測的嚴重并發癥，但是抗血小板藥物與CMBs的發生發展是否有關目前仍存在爭議，CMBs是否增加抗血小板藥物的出血風險還不明確。目前研究發現，抗血小板治療與CMBs之間的關系和不同人群有關。健康老年人使用阿司匹林與CMBs沒有明顯的聯系，無卒中病史患者使用氯吡格雷與CMBs發生率及數量有關；缺血性卒中/ICH患者使用阿司匹林與CMBs,尤其是多發CMBs密切相關，但是ICH患者使用氯吡格雷、西洛他唑與CMBs無關[11～14]。另外，抗血小板治療的出血風險與CMBs的部位和數量有關，高度提示CAA的大量腦葉CMBs患者以及伴有多發CMBs的缺血性腦卒中/TIA患者使用抗血小板藥物，可能會顯著增加ICH風險[12]。Lau等[10]對既往研究回顧分析發現，CMBs<5個的非心源性栓塞缺血性卒中/TIA患者可合理地使用抗血小板藥物，但對于≥5個CMBs的患者，鑒于早期缺血事件高風險，以及遠期ICH高風險，在卒中1 y后可能需要暫停抗血小板藥物。盡管大量橫斷面研究顯示腦卒中患者，尤其是ICH患者使用阿司匹林會增加CMBs風險，但是縱向研究顯示，CMBs的發生發展主要與時間推移有關，與抗栓治療無關[15]。此外，抗血小板治療與CMBs之間的關系可能還受種族因素影響，亞洲國家的卒中患者抗血小板治療與CMBs顯著相關，而歐洲國家卒中患者抗血小板治療與CMBs無明顯相關性[11]。除此之外，一項中國的研究發現，與單用阿司匹林相比，阿司匹林聯合氯吡格雷治療高危TIA或者輕型卒中患者并未增加CMBs風險，CMBs的發生發展主要與其基線水平有關[16]。

基于目前的研究數據表明，CMBs的發生發展主要與基線水平密切相關，有單個或少量CMBs的健康人和缺血性卒中患者使用抗血小板藥物整體而言是安全的，TIA和輕型卒中患者短期內使用雙抗并不會增加CMBs風險。但是，對于多發性CMBs，尤其是高度懷疑CAA的患者，應謹慎使用抗血小板藥物。然而，既往研究普遍存在樣本量較小、未校正其他影響CMBs的因素等問題。另外，CMBs是否會增加遠期ICH風險、CMBs患者抗血小板藥物相關出血風險的臨界點是否存在，這些問題目前仍不清楚，仍需要進一步研究。

4.2 CMBs與抗凝 隨著人口老齡化的加劇，中國的AF相關卒中/TIA患者明顯增加，使用維生素K拮抗劑或新型口服抗凝劑可以有效預防AF患者缺血性卒中的發生，然而，與該治療相關的癥狀性顱內出血仍然是不可預測的嚴重并發癥。有研究發現，在AF相關的缺血性卒中患者中，CMBs患病率高達30%[4]。由于這些患者可能具有更高的ICH風險，從而使平衡偏離治療效益，因此，人們不免擔憂這些患者抗凝治療的安全性。

4.2.1 傳統口服抗凝藥(華法林)與CMBs的相關性 目前研究發現，高齡、基線CMBs的存在以及腦白質疏松嚴重程度與華法林使用者CMBs的發生發展有關[17]， 基線CMBs≥5可能會使伴有AF的缺血性卒中患者未來ICH風險增加[4]。Akoudad等[18]發現，與非使用口服抗凝劑者相比，口服抗凝劑使用者的深部/幕下CMBs的患病率更高，并且，較大的INR值變異性與CMBs較高的患病率相關。最近一項大型觀察性研究發現，CMBs的存在是癥狀性ICH的獨立危險因素，AF患者在近期IS/TIA發作后進行抗凝治療應注意出血風險[19]。

4.2.2 新型口服抗凝藥與CMBs的相關性 由于新型口服抗凝藥克服了傳統口服抗凝藥的缺點，ICH風險較低，越來越受臨床醫師和患者的青睞。新型口服抗凝劑分為兩大類：直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑。Purrucker等[20]通過比較服用新型口服抗凝劑的缺血性卒中患者(290)與ICH患者(61)發現，二者具有相似的臨床特征，但是服用新型口服抗凝劑的ICH患者CMBs發病率更高，CSVD負擔更重。然而，最近一項前瞻性研究發現，在中國AF患者中，新型口服抗凝劑暴露時間與CMBs的患病率和負擔無關[21]。

目前伴有CMBs的AF患者抗凝治療的安全性仍無定論，多發性CMBs可能會增加抗凝治療的出血風險，尤其是CAA患者應謹慎使用抗凝藥物。與傳統口服抗凝劑相比，新型口服抗凝劑安全性可能更高，但是長期使用抗凝劑是否會增加CMBs患者的出血風險仍不清楚。盡管目前的研究表明CMBs在一定程度上可能會增加出血風險，但是CMBs患者抗凝治療的出血風險是否超過治療效益還不明確，因此還需要更多研究進一步明確CMBs患者抗凝治療的風險-效益的評估。

4.3 CMBs與溶栓治療 盡管靜脈溶栓(intravenous thrombolysis，IVT)是急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)的有效治療方法，但仍有2.4% ～10%的患者在溶栓后24 h～36 h內發生自發性顱內出血(sICH)[22]。目前的研究發現，中重度腦白質高信號可能增加IVT后sICH風險[22]，那么，CSVD 的另一亞型CMBs是否會增加AIS患者IVT后的出血風險呢？目前研究表明，高負擔CMBs(>5～10個CMBs)的AIS患者IVT后ICH風險明顯增加，并且溶栓后3～6個月功能預后不良[9,22]。一項納入100例IVT的AIS患者的研究發現， IVT后出現ICH的患者(7%)僅占有CMBs患者(42%)的1/6，說明通過CMBs預測ICH的敏感性很低(14%)[23]。Turc等[24]研究發現，CMBs的存在及部位與溶栓后sICH無關。由于既往研究中高CMBs負擔患者樣本量小，溶栓后sICH/ICH發生率低，因此，對于伴有多發CMBs的AIS患者溶栓后的出血風險是否高于獲益仍然沒有可靠的定論，不應將CMBs作為AIS患者IVT的禁忌證。另外，既往研究未除外IVT后24 h血壓、服用具體抗栓藥物等影響CMBs及ICH風險的因素，因此，還需要進一步研究闡明CMBs與溶栓后ICH/sICH的相關性。目前現有的臨床條件，在沒有MRI的情況下識別CMBs負擔也存在挑戰。

5 總結與展望

隨著影像學的發展，CMBs檢出率越來越高，目前年齡和高血壓是普遍認可的最重要的危險因素。老年人出現CMBs應該結合年齡考慮，在一定年齡階段，單發的CMBs可能是正常現象，而對于多發的CMBs，應警惕其出血風險。目前的研究表明，多發CMBs可能增加抗栓治療出血風險，但是目前關于CMBs患者抗栓治療的風險-效益平衡還不明確，仍需大量研究來進一步明確導致IS患者ICH風險與效益平衡的CMBs負荷，從而最大程度減少抗栓治療的出血風險。