遺傳性易栓癥引起顱內(nèi)靜脈竇血栓1例報告

呂媛芝,李春榮，喬麗帆，劉 珊，劉亢丁

顱內(nèi)靜脈竇血栓(cerebral venous and sinus thrombosis，CVST)是腦血管疾病中的一種特殊類型，病因復(fù)雜，具有較高的致死率和致殘率。易栓癥(thrombophilia)是形成顱內(nèi)靜脈竇血栓的重要原因之一，分為遺傳性和獲得性兩種類型[1]，現(xiàn)將1例遺傳性易栓癥導(dǎo)致顱內(nèi)靜脈竇血栓病例報道如下。

1 病例報告

女，22歲，因“頭痛7 d伴惡心嘔吐1 d”就診于我院。入院7 d前感冒后出現(xiàn)頭痛，具體表現(xiàn)為右側(cè)顳頂部間斷跳痛，未在意，1 d前因情緒激動出現(xiàn)頭痛加重伴惡心嘔吐，非噴射性嘔吐，為胃內(nèi)容物，伴有雙下肢活動不靈，具體表現(xiàn)為行走不能，同時伴有發(fā)熱，最高達(dá)38.5 ℃，無肢體抽搐，無意識障礙，既往：2014年孕期于我院診斷為顱內(nèi)靜脈竇血栓后引產(chǎn)，遺留右側(cè)肢體活動不靈，否認(rèn)心臟病史，否認(rèn)近期口服避孕藥，否認(rèn)家族遺傳病史。入院查體：神清語明，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，直間接對光反射靈敏，雙眼向各個方向運(yùn)動充分，無眼震，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對稱等深，伸舌居中。雙上肢肌力5-級，雙下肢肌力3級，四肢肌張力正常，左側(cè)Babinski征陽性，雙側(cè)Chaddock征陽性，頸強(qiáng)三橫指，克氏征陰性，余查體不配合。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞紅細(xì)胞體積68.5fL(82～100 fL)平均紅細(xì)胞血紅蛋白細(xì)胞量21 pg(27～34 pg),血小板335×109/L(125～350×109/L)，鐵：3.8 μmol/L(9.0～27.0 μmol/L)，總鐵結(jié)合力：89.0 μmol/L(50.0～70.0 μmol/L)腎功：尿素2.46 mmol/L(3.2～7.0 mmol/L),肌酐：39.8 μmol/L(44～115 μmol/L),尿酸:121 μmol/L(210～430 μmol/L)，血沉:44 mm/1 h(0～20 mm/1 h),超敏C反應(yīng)蛋白:34.40 mg/L(0～3.5 mg/L),D-二聚體:629 μg/L(0～232 μg/L)，血漿蛋白S (PS)：39.6%(60%～130%)，血漿蛋白(PC)：(70～140%)，抗凝血酶(AT)活性測定:101%(80%～120%)，外科綜合、同型半胱氨酸、凝血常規(guī)、腫瘤標(biāo)記物、垂體5項(xiàng)、雌激素6項(xiàng)、抗心磷脂抗體、未見明顯異常。頭部CT示右側(cè)額顳頂部異常密度影伴出血(見圖1A)，視神經(jīng)鞘評估示視神經(jīng)鞘增寬,頭部MRI示右側(cè)額顳頂葉異常信號影伴出血，考慮靜脈竇血栓所致,右側(cè)額顳頂葉部分腦溝內(nèi)異常信號，待除外滲血(見圖1B～D),磁共振腦血管成像(MRV)示右側(cè)橫竇、乙狀竇顯影淺淡、官腔不均勻變窄(見圖1E、F)。基因檢測結(jié)果示：該患SERPINC1基因發(fā)生c880C>T(編碼區(qū)第880號核苷酸由C變?yōu)門)的雜合核苷酸變異，該變異導(dǎo)致第294號氨基酸由Arg變?yōu)镃ys(p.Arg294Cys)，為錯義變異，SERPINC1基因是由于抗凝血酶Ⅲ缺乏導(dǎo)致的易栓癥的致病基因，為常染色體顯性或隱性遺傳方式，在受檢者F5基因發(fā)現(xiàn)c.6443T>C(編碼區(qū)第6443號核苷酸由T變?yōu)镃)的雜合核苷酸變異，該變異導(dǎo)致第2148號氨基酸由Met變?yōu)門hr(p.Met2148Thr)，為錯義變異。F5基因是凝血因子V缺乏癥的致病基因，為常染色體隱性遺傳方式；也是抗活化蛋白C而導(dǎo)致的血栓形成的致病基因，為常染色體顯性遺傳方式(見表1、表2)。綜合患者病史、查體及輔助檢查，顱內(nèi)靜脈竇血栓、遺傳性易栓癥診斷明確。給予低分子肝素抗凝治療，后給予華法林與肝素重疊治療5 d后改成單用華法林，起始劑量為3 mg,定期復(fù)查國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，控制INR在2～3之間。6個月后隨訪，該患INR為2.6，復(fù)查抗凝血酶活性為62%。再一次證實(shí)診斷成立。

表1 F5 基因變異

表2 SERPINC1基因變異

圖1 A為CT相，可見右側(cè)額顳頂葉可見梗死伴出血;B～D分別為MRI的T1、T2、T2flair相，可見梗死伴滲血;E、F為MRV相，可見上矢狀竇、乙狀竇顯影淺淡

2 討 論

易栓癥是指因抗凝血因子、凝血因子、纖溶蛋白缺陷或代謝障礙所致極易發(fā)生各種血栓栓塞的多種疾病的總稱，而不是單一的疾病，分為獲得性和遺傳性易栓癥，獲得性易栓癥是由于存在獲得性危險因素，如手術(shù)創(chuàng)傷、制動、口服避孕藥、惡性腫瘤等，所引起凝血因子、抗凝蛋白、纖溶蛋白的后天性異常，導(dǎo)致血栓形成[2]。遺傳性易栓癥是由于患者的基因缺陷導(dǎo)致相應(yīng)蛋白減少和(或)質(zhì)量異常所致，主要為有PC 缺陷癥、蛋白PS缺陷,本例既往妊娠期間顱內(nèi)靜脈竇栓病史，而此次發(fā)病無獲得性因素，考慮反復(fù)發(fā)作，建議患者行基因檢測，結(jié)果示先證者SERPINC1基因以及F5基因發(fā)生錯義突變，其母親和弟弟均攜帶與先證者相同致病基因。

SERPINC1基因是由于抗凝血酶Ⅲ缺乏導(dǎo)致的易栓癥的致病基因，為錯義變異。該變異的致病性已經(jīng)有文獻(xiàn)報道，與深靜脈血栓形成有關(guān)[3]，研究表明，靜脈血栓形成由較明顯的遺傳因素控制，其中，遺傳性抗凝血酶缺乏癥是引起血栓形成的重要遺傳因素之一，1965年，Egeberg首次報道了因遺傳性抗凝血酶缺乏癥導(dǎo)致的家族性靜脈血栓形成的病例[4]。抗凝血酶Ⅲ是凝血酶、FXa的主要抑制物，同時對其他絲氨酸蛋白酶如FⅠXa、FXⅠa和FⅫa等凝血因子以及纖溶酶、胰蛋白酶和激肽釋放酶等的活性也有抑制作用。遺傳性 AT 缺陷癥可分為兩型：Ⅰ型，是由于 AT 合成障礙，表現(xiàn)為 AT 含量的減少和 AT 活性的降低；Ⅱ型，是由于 AT 結(jié)構(gòu)的異常，僅表現(xiàn)為 AT 活性的降低。我院檢驗(yàn)科只能檢測凝血酶活性，雖然患者外周血抗凝血酶Ⅲ活性正常，但是在患者已使用肝素的情況下所檢驗(yàn)，肝素可以增加抗凝血酶Ⅲ的活性和量，遺傳性AT缺乏癥的最終確診還需依賴于分子診斷，盡管AT活性正常，若經(jīng)過生物信息學(xué)工具監(jiān)測患者攜帶有危害的致病基因，也歸為AT缺乏癥之列[5]，6 m后對患者隨訪，復(fù)查抗凝血酶活性為62%，總之，遺傳性易栓癥診斷成立。

F5基因是凝血因子Ⅴ缺乏癥的致病基因，為常染色體隱性遺傳方式；也是抗活化蛋白C導(dǎo)致血栓形成的致病基因，為常染色體顯性遺傳方式。考慮患者基因變異類型為雜合子,推測F5基因變異導(dǎo)致活化蛋白C抵抗，抗活化蛋白C癥(APC-R),主要是由于凝血因子FⅤ對活化的蛋白C降解作用不敏感,故血漿中FⅤa水平升高,容易形成血栓。最常見的APC-R基因缺陷為FⅤ Leiden,占所有APC-R的90%[6]。FⅤ Leiden指第1691 位的點(diǎn)突變(G→A),導(dǎo)致蛋白分子第506位的精氨酸被谷氨酰胺取代[7]，而本患F5基因變異導(dǎo)致第2148號氨基酸由Met變?yōu)門hr,尚未報道。

對于反復(fù)發(fā)作的年輕患者，尤其家族中多人出現(xiàn)血栓傾向，我們應(yīng)該進(jìn)行進(jìn)一步的基因檢測，以確定血栓形成的原因，選擇最合適的治療方法，并決定是否需要長期預(yù)防來預(yù)防血栓復(fù)發(fā)[8，9]。對于遺傳性易栓癥且曾發(fā)生過血栓栓塞者需予預(yù)防性抗凝治療,控制INR在2～3之間[10]，有兩次或多次靜脈血栓疾病的患者可長期用抗凝劑預(yù)防血栓的發(fā)生，最優(yōu)治療的持續(xù)時間取決于平衡復(fù)發(fā)的風(fēng)險，大出血的風(fēng)險以及成本和不便抗凝。綜合本例患者的病史及輔助檢查結(jié)果，給予低分子肝素抗凝治療，后給予華法林與肝素重疊治療5 d后改成單用華法林，起始劑量為3 mg,定期復(fù)查國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，控制INR在2～3之間。根據(jù)結(jié)果動態(tài)調(diào)整華法林用量。

中國的易栓癥患者最常見的遺傳性危險因素是生理性先天性抗凝蛋白缺陷，包括PC、PS 和AT 等，活化蛋白C 抵抗癥是西方人群最為常見的遺傳性易栓因素，而其在中國人群罕有報道。本例患者患者F5基因和SERPINC1基因均發(fā)生變異，實(shí)屬罕見。國內(nèi)醫(yī)師對易栓癥,尤其是對獲得性易栓癥的認(rèn)識存在不足,通過報道該病例，提高對易栓癥的認(rèn)識。