肌萎縮側索硬化研究進展

魏曉晶，高彥露，康志霞，苗 晶綜述，朱 丹，于雪凡審校

肌萎縮側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一種主要累及大腦皮質、腦干和脊髓運動神經元的慢性致死性神經系統變性疾病，臨床表現為骨骼肌無力和萎縮，進行性加重。其病因、發病機制均不明確，迄今為止還未發現特效治療方法，患者平均生存期僅3～5 y。其中5%～10%為家族性ALS(fALS)，90%～95%為散發性ALS(sALS)。本文綜述ALS在臨床表現及相關生物標記物等方面的發展歷程，重點介紹ALS神經電生理及神經影像等技術的應用，利于臨床明確診斷。

1 臨床表現

長久以來,肌萎縮側索硬化一直被認為是一種僅局限于運動神經元變性的疾病,隨著相關研究的不斷豐富，目前發現其可出現自主神經系統、錐體外系和認知功能等多系統的非典型臨床表現。

針對運動系統的受損，肌萎縮側索硬化以腱反射亢進、肌張力增高、肌萎縮、肌無力、肌束顫動等上、下運動神經元損害為主要癥狀。隨著病情進展，呼吸肌受累無力并進行性加重，最終因呼吸衰竭或球部癥狀引起吸入性肺炎及肺部感染影響壽命。ALS起病形式具有異質性，多為單一部位起病，隨后進展至縱向解剖部位相鄰的下一區域，臨床主要分為肢體起病(約65%)及球部起病(30%)。既往研究提示起病部位不同對于終點事件及生存時間的影響亦不相同，ALS具有區域易感性的特點，呼吸功能的完成主要依靠膈肌作用，其主要由頸髓支配，與支配上肢的頸膨大與球部的延髓和高頸髓距離較近，故球部和上肢起病患者更易出現呼吸肌無力及萎縮，最終導致呼吸衰竭。相比之下，下肢起病患者球部受累相對延遲，是一個相對良性的病程。

傳統觀念認為，ALS感覺系統不受累，但隨著診斷技術的發展，發現ALS患者存在多種感覺異常癥狀，如痛溫度覺障礙，少數可合并振動覺、關節位置覺障礙[1]。此外，目前越來越多研究顯示部分ALS患者病程中可出現認知功能損害，且考慮患者運動癥狀出現之前，認知及行為損害便已存在。隨著神經影像學、神經心理檢查量表、神經病理學及神經免疫學等深入研究以及相應篩查技術在臨床應用，對于ALS合并認知損害的認識不斷提高。臨床大約50%的患者可合并認知及行為的改變，10%～15%患者達到額顳葉變性的程度[2]。ALS患者合并輕度認知及行為受損表現類似于額顳葉功能異常，多為執行功能受累，早期表現為語言流暢性受累和注意力缺失，國外研究提示球部起病患者較易出現認知功能損害，關于機制的假說[3]有：球部皮質代表區較接近額葉，出現癥狀時患者額顳葉結構也受到損害，進而出現認知功能障礙等相關表現。一項關于ALS合并額顳葉變性患者影像相關研究顯示，其中將患者的氟脫氧葡萄糖-正電子發射斷層掃描圖像(FDG-PET)進行NeuroQ分析顯示，均呈現額葉或顳葉為主的低代謝，并未見頂葉及大腦后部皮質聯合區出現病變，進一步支持患者視知覺、視空間等功能相對保留，目前尚無ALS患者合并視空間障礙相關報道。ALS患者疾病后期出現走路不穩，甚至跌倒，考慮除雙下肢無力引起之外，亦存在共濟失調。除運動、感覺系統受累外，ALS患者亦可出現便秘、尿急、勃起功能障礙、直立性低血壓等自主神經功能受損癥狀。近年來關于ALS睡眠障礙的關注逐漸增加，ALS患者終末階段常常伴隨多種困擾，活動障礙、肌束震顫、吞咽困難、肌肉痙攣、唾液分泌增多、呼吸費力等疾病相關癥狀致使患者覺醒次數增多，導致睡眠破碎。以及疾病進展中對患者的創傷，引起焦慮、抑郁的情緒，引起患者入睡困難。ALS患者病程中可出現呼吸肌無力，患者夜間睡眠呼吸障礙(SDB)包括中樞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(CSAHS)、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)、和混合性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(MSAHS)。早期對ALS患者睡眠呼吸障礙研究提出并無OSAHS出現[4]。疾病早期階段，中樞性事件發生比例較高，且多于快速眼動相(REM)出現，考慮為REM睡眠期主要依靠膈肌收縮維持同時患者膈肌受累，部分也由于患者夜間呼吸中樞興奮性減低。 隨著疾病進展，呼吸肌受累嚴重逐漸無力，以及部分患者伴有球麻痹，均有OSAHS發生。

ALS發病機制尚不清，存活期較短，給患者及每個家庭帶來極大的創傷。近幾年來，探索能夠反映疾病進展的生物標志物成為研究的熱點，缺乏評估患者預后的特異性指標，目前相關檢查主要如下。

2 生物標記物

2.1 神經電生理學 ALS診斷主要基于臨床癥狀、體征及肌電圖檢查，缺乏有效的其他的檢查方法，ALS的肌電圖的主要表現為進行性失神經(纖顫電位和正銳波)與慢性神經再生(運動單位電位時限延長、波幅增高)，在臨床出現無力的臨床癥狀或體征之前，對應的肌肉運動單位數目已經大量丟失，肌電圖檢測時通常表現為廣泛神經源性損害，因此臨床確診ALS要求肌電圖檢查于(延髓、頸、胸、腰骶)中至少有3個區域存在神經源性損害，廣泛神經源性損害的肌電圖改變并非僅見于ALS，亦可見于如肯尼迪病、脊髓性肌萎縮、脊髓灰質炎后綜合征、遺傳性運動神經病、多灶性運動神經病、頸椎病合并腰椎病、慢性周圍神經病等。ALS不影響感覺神經傳導通路。2008 年提出的Awaji 標準[5]特別強調了束顫電位對ALS 的診斷意義，認為束顫電位是神經源性損害的肌肉正在進行失神經支配的重要證據，在疾病初期未發現纖顫電位和正銳波的肌肉中，束顫電位可作為急性失神經改變的證據，意義等同于纖顫電位和正銳波。既往研究提示束顫電位對早期ALS及特定部位失神經支配具有一定診斷意義。但肌電圖為有創檢查，可重復性較低，因此肌肉超聲及RNS隨之出世。

Bromberg 等[6]曾在ALS患者中觀察到低頻重復電刺激波幅衰減，近年來有研究表明，曾有文獻報道單纖維肌電圖能夠判斷ALS預后，因此推測RNS 也可應用于ALS預后判斷。近年來專家逐漸意識到出現RNS可能機制為ALS的病理過程是一個下運動神經元不斷變性和肌纖維“ 失神經-神經再支配-失神經”的連續過程，新生的神經肌肉接頭沒有足夠的時間成熟，由于非成熟的軸突芽生釋放乙酰膽堿(Ach)減少，導致神經肌肉接頭的傳遞非常不確定。另外，由于ALS起病隱襲，不同患者的耐受程度不同，有些患者在體格檢查時已經發現明顯無力，但仍認為自己的肢體力量正常，這顯然會影響對病程的準確判斷，也可能成為影響結果的一個因素。

2.2 神經生化 ALS臨床起病形式多樣化，早期識別困難，可能引起發病至診斷存在一定延遲，國內外報道顯示診斷延遲時間為8～14個月,因此，醫學工作者一直致力于尋找可以早期診斷及判斷疾病進展和預后的有價值的生物標記物。多數報道均提示神經絲蛋白是有效的生物標記物，對于診斷ALS具有較好的靈敏性和特異性。研究提示在病情進展快速的ALS及以上運動神經元損害為主的ALS患者中，腦脊液磷酸化重鏈(pNfH)具有較高的水平。而神經絲輕鏈(NFL)則于疾病早期階段明顯增高，對患者預后有一定警示作用。ALS發病機制仍不明確，目前提出很多假說，主要有氧化應激、神經興奮毒性等。臨床研究顯示[7]血清尿酸與ALS疾病進展及預后相關，通過增強神經元抗氧化應激能力，尿酸對神經元變性、氧化應激誘導的細胞死亡具有一定保護作用。既往研究顯示血肌酐可以對肯尼迪病患者運動障礙程度給出反映并預測患者預后[8]，既往一項關于ALS與健康對照的回顧性研究指出，血肌酐下降可能反映疾病進展[9]。對此相關的研究數據將患者基線期血肌酐水平與ALSFRS-R評分和FVC值進行分析，提示ALS患者基線期血肌酐水平可能反映疾病嚴重程度，一定程度上還可能預測疾病進展速度，并推測血肌酐可能對某一特定類型具有強預測性。國內亦有相關報道[10]顯示高甘油三酯可能對ALS具有保護性作用。

2.3 神經遺傳 ALS病因及致病機制尚不清楚,目前認為是基因和環境共同作用的結果，主國為長期的環境暴露(農藥[11]、金屬元素[12]、病毒感染、神經毒素)，隨著測序技術及分子生物學的飛速進展，自1993年在ALS患者中發現超氧化物歧化酶1(SOD1)基因突變后，陸續有新的致病基因被發現，臨床上對于ALS患者進行的基因檢測也越來越廣泛。目前發現大約2/3的fALS和5%的sALS與這些基因突變相關[13]。提示在ALS發病中遺傳因素的作用可能遠超出我們的預想。

一項薈萃分析顯示由于地區及種族之間的差異，亞洲人群ALS與歐洲突變譜并不一致。對于基因突變的發生率，其中歐洲較高的依次為C9orf72、SOD1、TARDBP、肉瘤融合基因，與之不同的，亞洲人群為SOD1、肉瘤融合基因、C9orf72、TARDBP。房效莉等[14]詳細報道了ALS與神經變性病，如帕金森病、額顳葉癡呆、阿爾茨海默病(AD)、包涵體肌炎(IBM)在基因、發病機制及病理上存在部分重疊。在病理中發現特異性的病理學包涵體為神經變性病的特異性表現。值得注意的是，ALS及以上所有神經變性病的主要蛋白組成部分均包含TDP-43，這也為間接證實了它們為一個疾病譜。

2.4 神經影像 目前對于ALS患者下運動神經元的損害可以通過肌電圖早期發現，并且通過對ALS功能評分間接反映下運動神經元損害。對于上運動神經元的損害，只能根據病理征、腱反射亢進、肌張力增高、假性球麻痹等體征來評價。近年來，越來越多的學者開始關注MRI對于ALS的意義。新的影像技術的出現極大地推動了ALS研究的快速發展，國內外均有報道[15，16]揭示應用磁共振波譜來檢測腦中央前回皮質下、內囊后肢和大腦腳等椎體術走行部位的N-乙酰天冬氨酸(NAA)、膽堿(Cho)、肌酸(Cr)等代謝物濃度來反映神經組織生化代謝改變，以此評估ALS的上運動神經元損害情況。國內一項回顧性研究顯示[17]，與健康對照相比， 而對于血氧水平依賴(BOLD)功能核磁共振成像(fMRI)應用于ALS的研究，主要分為任務太fMRI和靜息態fMRI兩種，前者主要將獲取的數據與特定的運動及運動外任務結合，后者針對于存在運動障礙不能配合前者完成任務的患者，對靜息狀態下腦功能活動進行研究，幫助我們在探索ALS運動系統受累之外，其他領域累及情況。磁共振彌散張量成像(DTI)在評價ALS患者的錐體束損傷方面的作用越來越受到重視,國內一項對照研究[18]顯示,通過對比ALS與健康對照患者大腦腳和內囊后肢FA值以及內囊后肢ADC值,考慮其對評估上運動神經元受損有一定輔助診斷意義。這與國外報道結果[19]一致。

綜上所述,ALS是一種累及多系統的變性疾病,并與FTD、AD等神經變性病在發病機制、病理學、基因等多方面存在部分重疊，隨著神經遺傳、神經生化、神經電生理及神經影像等方面研究的深入進展，更多有效的、可靠的生物標志物組合起來應用于臨床診斷及評估預后，對于ALS的早期診斷及病情評估與監測具有重要臨床意義。