兒童及青少年常見睡眠障礙性疾病

孫燕紅,陳天玉綜述，梁建民審校

睡眠障礙疾病在兒童及青少年中較常見。兒童及青少年處于生長發育關鍵時期，良好睡眠可促進生長發育、提高機體免疫力，與神經系統發育、記憶存儲功能密切相關。各種睡眠障礙疾病導致睡眠時間及質量不足，常與多種精神疾病伴發，會影響兒童及青少年身體健康、智力發育，導致情緒、認知和社會心理問題。兒童及青少年常見睡眠障礙疾病包括：失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停、發作性睡病、異態睡眠、周期性肢體運動障礙、不寧腿綜合征。盡管睡眠障礙性疾病在兒童及青少年期較常見且危害嚴重，但人們對此類疾病的認識和關注較成人睡眠障礙疾病仍顯不足。本文就兒童及青少年期常見睡眠障礙性疾病進行綜述。

1 正常兒童睡眠

睡眠尤其對于發育中腦組織屬重要的神經活動。睡眠包括快動眼睡眠和非快動眼睡眠，與覺醒狀態構成動態復雜的神經生理過程，受大腦皮質調控的腦干激活-抑制網狀神經通路調節，涉及神經通路激活和抑制機制。目前認為，睡眠由晝夜節律系統和睡眠/喚醒平衡系統共同調節[1]。晝夜節律系統包括睡眠/覺醒周期、體溫調節周期、激素分泌(褪黑素和皮質醇)和血壓調節等循環變化，由外環境中信號分子介導同步化，如光照激活視網膜的光感受器，抑制松果體分泌褪黑素，促進覺醒。睡眠/喚醒平衡系統可通過生物驅動維持體內平衡。腺苷是大腦生化活動副產物(ATP脫磷酸作用)，在腦內積累會促進睡眠，經睡眠及休息時腺苷減少則促進覺醒。研究表明，腺苷直接注射到動物模型大腦睡眠相關腦區可使睡眠增加[1]。由于兒童及青少年大腦發育特點，兒童睡眠生理與成人不同，需要更長的睡眠時間。美國睡眠醫學會推薦：4～12月嬰兒推薦睡眠時間為12～16 h/d(包括小憩，以下相同);1～2歲兒童為11～14 h/d;3～5歲兒童應定期睡眠10～13 h/d;6～12歲兒童為9～12 h/d;13～18歲青少年為8～10 h/d[2]。

2 兒童睡眠障礙性疾病

睡眠障礙是指在具有足夠睡眠時間及良好的睡眠環境條件下，睡眠過程中出現的各種影響睡眠的異常表現。睡眠障礙在兒童及青少年期較常見，流行病學資料顯示，約25%的兒童曾出現過一種或以上的睡眠問題，當合并神經系統疾病時(如注意力缺陷多動障礙、孤獨癥、癲癇、頭痛等)，兒童及青少年睡眠障礙的發生率更高[3，4]。睡眠障礙可破壞正常睡眠結構，影響睡眠持續時間及質量，常與原有神經系統疾病形成惡性循環，影響疾病的整體治療結局。兒童及青少年睡眠障礙性疾病種類較多，常見疾病包括：失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停、發作性睡病、異態睡眠、周期性肢體運動障礙、不寧腿綜合征。

2.1 失眠 失眠是最常見的兒童睡眠障礙疾病，兒童中失眠發生率約15%～30%[5～7]，當伴有神經發育問題時發生率可高達30%～80%[7]。兒童失眠常與情緒障礙、抑郁、自殺行為及行為問題相伴[7]，需引起足夠重視。根據睡眠障礙國際分類第三版(ICSD-3)指南，兒童失眠定義為：在具有足夠睡眠時間及良好睡眠環境的前提條件下：(1)至少有以下癥狀之一(由患者本人或看護者提出)：入睡困難、維持睡眠困難、早醒、睡前阻力、或在沒有父母或看護者干預下難以入睡；(2)在(1)基礎上伴有睡眠困難帶來的日間功能受損：疲勞或嗜睡，學習、工作能力受限，認知功能受損、情緒障礙或注意力不集中等行為問題[3]。慢性失眠定義為上述癥狀每周至少3 d，至少持續3個月[3]。目前認為失眠是一種高興奮性表現，是由興奮系統高度活躍或睡眠誘導途徑低活躍狀態引起，或二者同時存在。研究表明，自閉癥兒童的失眠與內源性褪黑素失調有關[6]。

兒童失眠的臨床表現主要分為兩部分：夜間入睡和維持睡眠障礙及日間功能受損表現。研究表明，睡眠中斷對兒童情緒、記憶和行為有負面影響[6，7]，但具體機制不明。癲癇患兒中失眠發生率更高，失眠嚴重程度可隨癲癇發作增加而加重[4]，癲癇共患睡眠障礙通常會明顯影響患者的生活質量，更易于出現抑郁癥狀[6，7]。失眠導致的睡眠時間及質量不足會引起患兒白天疲乏、注意力不集中、學習能力下降，進而導致性格缺陷[7]。

診斷失眠關鍵在于詳細采集病史、量表測量、客觀評估。調查問卷是常用的病史采集方法，如兒童睡眠習慣問卷調查(CSHQ：包括睡眠時間、白天困倦、夜間醒來、習慣性入睡時間、打鼾等)。睡眠日記由患者或看護者連續記錄2 w，包括睡眠時間、估計睡眠時間、夜間醒來時間、起床時間和午睡時間，對失眠診斷有幫助。此外，活動記錄也可提供輔助客觀評估資料。

失眠的治療應基于詳細臨床評估(可能的誘發因素、睡眠習慣、共患病等)。病因治療是失眠治療的前提和基礎。兒童慢性失眠的一線治療方法是認知行為療法(cognitive behavioral therapy for insomnia，CBT-I)，包括良好的睡眠衛生和行為干預。目前尚無美國食品藥品監督管理局或歐洲藥品管理局批準用于治療兒童失眠的藥物。當兒童及青少年失眠合并精神發育障礙時，褪黑素、抗組胺藥、抗抑郁藥和苯二氮卓類藥物常被標簽外使用。美國DSM-V指南建議：當失眠作為共患病時，可確立失眠診斷，并針對失眠和共患病同時給予治療[3]。

2.2 阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA) OSA是兒童睡眠相關呼吸障礙中的最常見類型，兒童發病率為1%～5%，部分由扁桃體肥大引起[7]。根據ICSD-3，兒童OSA需同時滿足以下A和B條件：A滿足以下≥1項：(1)打鼾；(2)睡眠中有屏氣、反常呼吸或呼吸暫停；(3)白天嗜睡，多動，行為或學習障礙。B多導睡眠監測中有以下≥1項：(1)睡眠中發生≥1次/h阻塞性或混合性呼吸暫停/低通氣事件；(2)阻塞性低通氣模式(定義，≥25%全睡眠時間PaCO2>50 mmHg)，伴以下≥1項：a打鼾；b吸氣時鼻內壓波形扁平；c胸腹反常呼吸運動[3，7]。

OSA臨床表現輕重不一，所有患兒均需臨床觀察及隨診，嚴重者需及時治療。打鼾是該病最常見表現，根據美國兒科學會修訂指南建議，多導睡眠檢查及專家意見評估是OSA的初篩手段，增值腺扁桃體肥大患兒的一線治療方案是手術切除，術后評估是否需聯合其他治療。對于手術禁忌證或術后輕癥患兒可經鼻吸入皮質類固醇激素治療[7]，對于肥胖或超重患兒建議控制體重。

2.3 發作性睡病 發作性睡病是一種以嗜睡為主要特征的的睡眠-覺醒障礙疾病，多發生于快眼動睡眠期。常見的臨床表現為日間過度睡眠、猝倒發作、入睡前/睡眠幻覺、睡眠麻痹。兒童及青少年發作性睡病一般起病在5歲以后，高峰為15歲[3]。根據國際睡眠障礙分類第3版(ICSD-3)將發作性睡病分為兩型：(1)發作性睡病1型(伴有猝倒)，以腦脊液下丘腦分泌素1(hypocretin-1，Hcrt-1)水平顯著下降為重要指標；(2)發作性睡病2 型(多不伴有猝倒)，通常腦脊液中Hcrt- 1水平無顯著下降[3]。

目前普遍認為發作性睡病1型是由于下丘腦外側區分泌素(Hcrt)神經元特異性喪失相關。下丘腦神經元刺激不同部位腦神經元，產生單胺、組胺和乙酰膽堿等遞質來維持人體清醒狀態，1型患者因其神經元特異性喪失而導致嗜睡發作。食欲素可以維持清醒狀態，發作性睡病患者存在食欲素缺乏[1]。此外，發作性睡病與人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)具有高度相關性。不同資料顯示，90%以上1型患者攜帶HLA-DQB1*06:02[6，8]，但這種神經元缺失的機制尚不清楚。研究表明，甲型鏈球菌和H1N1流感病毒感染與1型發病有關[8]。總之，發作性睡病1型被認為是一種免疫性疾病，但目前尚缺乏敏感記物。

發作性睡病的核心特征是慢性(3 m)，日間過度睡眠，猝倒發作，入睡前/睡眠幻覺和睡眠麻痹。幾乎每位患兒均有睡眠增多，部分患兒表現出多動和行為過激，可能與掩飾自身困倦疲乏感，最后出現記憶力減退、易激惹等行為問題，導致社會功能及學習功能受損，非故意傷害行為等安全問題也相應增加。出現猝倒發作的兒童發作性睡病約占60%～70%。研究表明，猝倒發作的臨床特征屬于復雜性低肌張力運動障礙，常表現為局部骨骼肌無力，如面部松弛、眼瞼下垂、張口、舌脫垂及僵硬等面部表情，稱為“猝倒面容”，不易被情感所誘發。此外，也可出現發作時言語含混不清。大多數兒童發作性睡病早期無猝倒發作，但在病程大約1 y后可能發展為猝倒癥。發作性睡病的另一個特點是，患者會快速進入快眼動睡眠，部分患兒可有視覺幻覺，在睡眠開始或覺醒時形成影子形狀的幻覺[6]，多數患兒幻覺形式趨于簡單化，如看見彩色圓圈、動物或者人物影像。另外，睡眠癱瘓通常持續數十秒至數分鐘，可由家長觸碰、搖晃或與其講話時終止。此時需注意與癲癇發作鑒別。此外，肥胖與性早熟，復雜性運動障礙，焦慮或抑郁均可見于發作性睡病患兒[6]。

事實上，半數以上成人發作性睡病患者起病于兒童時期，因對此病認識不足，從起病到確診時間中位數可長達10.5 y。發作性睡病診斷以詳細的病史為基礎，并依賴以下方面：(1)系統體格檢查，尤其神經系統檢查除外中樞性嗜睡；(2)量表檢測，如兒童日間嗜睡量表；夜間多導睡眠圖檢查(nocturnal polysomnogram，nPSG)、次日白天多次小睡潛伏期試驗(multiple sleep latency test，MSLT)；(3)基因亞型測定；腦脊液中Hcrt-1水平測定。發作性睡病1型的診斷標準需同時滿足患兒存在白天難以遏制的困倦和睡眠發作，癥狀持續至少3個月以上；且滿足以下其中之一：(1)猝倒發作；(2)或經過標準的多次MSLT檢查平均睡眠潛伏期≤8 min，且出現≥2次睡眠始發REM睡眠現象(sleep onset rapid eye movement sleep periods，SOREMP)，nPSG出現SOREMP可以替代一次白天MSLT中的SOREMP，或免疫反應法檢測腦脊液中Hcrt-1濃度≤110 pg/ml或<正常參考值的1/3。發作性睡病2型的診斷標準需同時滿足以下5點：(1)患者存在白天難以遏制的困倦和睡眠發作，癥狀持續至少3個月以上；(2)標準MSLT檢查平均睡眠潛伏期 ≤8 min，且出現≥2次SOREMP，nPSG出現SOREMP可以替代一次白天MSLT中的SOREMP；(3)無猝倒發作；(4)未檢測腦脊液中Hcrt-1濃度，或免疫反應法測得Hcrt-1濃度≤110 pg/ml或>正常參考值的1/3；(5)嗜睡癥狀和/或MSLT結果無法用其他睡眠障礙如睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、睡眠時相延遲障礙、藥物使用或撤藥所解釋。

目前發作性睡病的治療分為非藥物治療和藥物治療兩方面。非藥物治療：如健康教育、處理猝倒發作及規律性日間小睡，良好的睡眠衛生以減少日間過度睡眠。藥物治療：目的在于改善癥狀以維持接近或高于正常的覺醒度及社會功能。近年來主要使用精神興奮類藥物，如莫達非尼、哌甲酯改善日間過度睡眠。抗抑郁藥，如文拉法辛等控制猝倒發作。

2.4 異態睡眠 異態睡眠(parasomnias)通常被解讀為在進入睡眠或睡眠過程中出現的不正常身體事件或經歷。異態睡眠可發生在非快眼動睡眠(NREM睡眠)或快眼動睡眠(REM睡眠)期，如噩夢、睡眠麻痹。異態睡眠的覺醒障礙是在NREM睡眠和完全醒來之間的分隔狀態。提高NR EM睡眠深度(如催眠藥物或剝奪睡眠)或增加睡眠中皮質刺激(如環境聲音或其他睡眠障礙)可能會加重異態睡眠行為。異態睡眠的不穩定狀態、循環交替模式的腦電圖生物標志物，被描述為一種具有睡眠副皮質興奮的內在振動。如多動癥、睡眠障礙性呼吸、先天遺傳因子和外部感染(如嘈雜環境)可能會增加循環交替模式活動，并促進異態睡眠。另一種解釋異態睡眠的原因是，在NREM睡眠期間，額葉激活導致基底神經節受抑制，在行為發生期間激活中樞模式發生器(即運動神經元功能組)引起。夢游包括走路或其他復雜行為，這些行為在慢波睡眠期發生，包括定向障礙、對問題的不完全反應、逆行性記憶障礙等。

夜驚和夢游常見于學齡前兒童，夜間恐怖發生率在3歲時可達21%，5歲時為13%。夢游在3歲時的發生率為2.6%，5歲時為5%[6]。夢游患兒較非夢游者更易出現困倦、疲勞、失眠、抑郁和焦慮癥狀，影響生活質量。部分性覺醒是夢游的主要特征，表現為定向障礙，有時會感到不安，有時會從慢波睡眠被迫醒來，持續時間通常為5～15 min，也可持續數小時。夜驚常突然發生，表現為極度焦慮、恐懼和困惑，常伴哭泣或尖叫，以及自主神經活動增強證據(如換氣過度、心動過速、發汗和肌動病)。夜驚常于學齡兒童，5歲時發生率達峰值(34%)，7歲時最低(10%)[6]。因夜驚和夢游與部分性覺醒屬同一范疇，5歲后夜驚患兒發生夢游的的可能性是無夜驚患兒的兩倍。夢游特征是起床后移動或其他復雜行為，夢游過程中可表現出困惑或茫然，眼睛常睜開，偶爾焦躁不安，可能伴有不尋常動作或發生危險傷害事件(如跌傷或墜樓)。癲癇發作易發生于NREM睡眠期，可能導致NREM期覺醒增多。兒童及青少年期常見睡眠障礙(如夜驚、夢魘與夢游癥)可能被誤診為癲癇性肌陣攣或其他癲癇發作，需注意鑒別。

異態睡眠的診斷主要建立在詳細臨床病史及相關錄像記錄基礎上。家族史也是重要線索，夢游患兒家庭成員有相似病史的可能性較普通人群高兩倍。引起睡眠剝奪的原因包括：睡眠剝奪本身(慢波睡眠補償性增加)、酒精、藥物(如苯二環類藥物抑制慢波睡眠)和不良環境刺激(如慢波睡眠中突然出現噪音)。若臨床病史提示非典型特征、伴隨睡眠障礙(如阻塞性睡眠呼吸暫停)、潛在傷害性行為或癲癇發作鑒別時需要進行夜間多導睡眠檢查。

覺醒管理首先包括家長睡眠衛生教育，讓家長知曉兒童此類疾病的自限性質和良性預后。病期管理包括：注意安全措施(如使用臥室門窗鎖、報警系統等)，告知觸發因素和加劇因素。定期覺醒是一種對睡眠恐懼的管理技巧，有直接和遠期益處。每晚均發生異態睡眠時，定期覺醒可能有效，具體指導照護者在晚上入睡后癥狀發生前15～30 min叫醒患兒，持續2～4 w。若發生頻繁或嚴重事件，可能嚴重受傷、暴力行為或嚴重破壞家庭，可配合藥物治療。最常用的藥物是慢波睡眠抑制劑，主要是苯二氮卓類藥物或三環抗抑郁藥。

2.5 睡眠相關運動障礙 睡眠相關運動障礙的常見類型有周期性肢體運動障礙(periodic leg movement during sleep,PLMS)和不寧腿綜合征(restless leg syndrome，RLS)。PLMS特點是重復、刻板的下肢動作，呈持續動態過程。隨年齡增長PLMS發病率增加，可發生于其他睡眠障礙疾病和某些醫療條件下，更多見于RLS患者。PLMS與交感神經活動增高有關，伴隨夜間血壓和心率突然增加，下肢肌肉關節伸展。PLMS不是一種簡單的運動現象，其與皮質和自主覺醒間的相互作用是復雜動態過程，具體涉及的病理生理學機制尚不完全清楚[9]。

RLS特點是在夜間或靜止狀態下，腿部不自主移動、活動，運動后減輕。患兒常體驗燒灼、抓撓或疼痛感覺，或有鯊魚撕咬等怪異描述，常有睡眠中斷、啟動和維持睡眠困難。2013年國際RLS研究小組發布兒童RLS診斷標準如下：(1)患兒自己描述有移動腿的沖動，通常但并不總是伴隨腿部不適感；(2)休息或不動時(躺或坐)，移動腿的沖動和不適感出現或惡化；(3)移動腿(行走或腿部伸展)時不適感部分或完全消失；(4)移動腿的沖動和不適感只在夜晚出現，或夜晚較白天嚴重；(5)上述癥狀需排除其他疾病癥狀(如肌痛、靜脈瘀滯、腿部水腫、關節炎、痛性痙攣、位置不適、習慣性頓足)[10]。RLS患兒伴生長痛者較普通人群常見，發生率分別為80.6%和63.2%[10]。因此，部分RLS患兒肢體疼痛不能除外生長痛引起。RLS患兒常伴精神障礙，49.5%有情緒負面影響，包括缺乏活力、不能專注于學習等[10]。

睡眠相關運動障礙的治療包括心理行為療法[11]、睡眠眠干預等[12]。多巴胺激動劑可用于治療PLMS[10]，但療效存在爭議。多數兒童RLS與血清鐵降低有關，血清鐵水平降低者可首選補充鐵劑治療[5]。

3 小 結

小兒睡眠受生理、生物節律、發育、社會環境、父母應激、學習訓練等眾多因素影響。 睡眠-覺醒周期和睡眠模式也處于不斷發育成熟階段。總體上，約有25%的小兒出現過睡眠問題，某些特殊群體小兒更易發生睡眠障礙，如精神發育遲滯、視力缺陷、注意缺陷多動綜合征、抽動障礙、癲癇、孤獨癥、Rett綜合征、急慢性疼痛、哮喘等。睡眠障礙疾病不僅影響睡眠本身，還與多種精神心理疾病相關或相互促進，約20%學齡兒童睡眠障礙可損害注意、認知、記憶、警覺和語言能力，造成學習和品行問題，影響親子關系和母親負面行為增多。隨年齡增長，可能成為成年后睡眠障礙的主要預測指標之一[13]。因此，小兒睡眠障礙迫切需要更多關注，正確診治和管理兒童睡眠障礙疾病尤其重要。