延長乳腺癌輔助內分泌治療時間的研究進展

俞煒 楊曉燕

在乳腺癌患者中，半數以上為激素受體（HR）陽性型，而輔助內分泌治療是預防該類型乳腺癌復發最有效的手段。由于既往研究隨訪時間不長，已發表的文獻僅表明內分泌治療5年的療效優于更短時間的治療。因此，一直以來以5年內分泌治療作為標準方案。那么，更長時間治療的患者是否獲益更多呢？筆者查閱了近幾年的臨床研究文獻，從HR陽性型乳腺癌疾病特點、內分泌持續治療的價值、內分泌治療的毒性反應及處理等幾個方面來闡述延長內分泌治療的意義。

1 內分泌治療的概述

乳腺癌患者中，HR陽性型占大多數；60%～75%的乳腺癌為雌激素受體（ER）陽性型，其中65%的患者同時存在孕激素受體（PR）陽性。輔助內分泌治療適用于大多數ER陽性型或PR陽性型乳腺癌患者，且非常有效。數十年來，口服三苯氧胺被視為乳腺癌輔助內分泌治療的金標準。研究表明，持續5年口服他莫昔芬可以使年死亡率降低31%，該下降比例在每一年內基本穩定；相較于僅治療1～2年的患者，5年生存率顯著提高[1]。這種改善與患者是否使用化療、患者年齡（是否絕經）均無關[1]，與ER/PR表達水平密切相關[2]。對于絕經患者，芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）較他莫昔芬更有效，治療期間復發率能再降低1/3左右，能使第1個10年乳腺癌死亡率降低約15%；相較于未進行內分泌治療的患者，復發率可以降低40%左右[3-4]。關于內分泌治療作為持續有效的方法，5年治療時間是否足夠的話題，各國進行了大量的臨床研究工作。

2 延長輔助內分泌治療時間的意義

2.1 HR陽性型乳腺癌患者的復發風險 這種風險是持續存在的。乳腺癌復發多數發生在診斷后5年內，尤其是HR陰性或人表皮生長因子受體2（HER2）陽性的患者。而HR陽性、HER2陰性患者的腫瘤往往惰性更強，復發時間延長[5]。一項關于初始治療結束后5年內未復發的HR陽性型乳腺癌患者的長期隨訪中，發現5～10年和10～15年仍有約11%和19%的患者復發[6]。2017年一項薈萃分析表明了相似的結果，該研究納入的HR陽性型乳腺癌患者全部實施了根治手術，術后予以5年輔助內分泌治療，停藥后繼續隨訪15年（總計術后20年），停藥后15年遠處復發率為10%～41%，任意部位復發率（包括對側乳腺癌）為17%～50%[7]。該研究表明，即使最早期的HR陽性型乳腺癌，在5年內分泌治療結束后的15年內至少還有10%的遠處復發風險及17%的任意部位復發風險，而死亡率也以同樣的比例增加，且死亡時間僅滯后于復發時間1～2年；此外，在任意分期情況下，前5年的總復發風險與后15年的總復發風險基本相同[7]。對于ER陽性型乳腺癌，也有研究證實其在0～4年和5～14年的每年死亡率相似[1]。

2.2 延長輔助內分泌治療時間對改善患者無病生存的意義 既然HR陽性型乳腺癌患者復發風險持續存在超過20年，那么延長內分泌治療時間是否可以進一步降低復發風險呢？不少臨床試驗結果顯示，對于ER陽性型的絕經前乳腺癌患者，他莫昔芬治療持續10年較5年停藥的患者，其復發率和死亡率進一步降低[8-10]，尤其在診斷后的第2個10年期間乳腺癌死亡率將降低1/2[8]。一項M17R臨床試驗對絕經后乳腺癌患者予以輔助內分泌治療（5年他莫昔芬＋5年來曲唑）10年后未復發者進行分組（繼續使用來曲唑或安慰劑），分別統計第10～15年期間的無復發生存率，結果發現繼續來曲唑治療5年（總治療時間15年）的患者較安慰劑組的5年無復發生存率提高了4%（來曲唑組95%vs安慰劑組91%，P=0.02），對側乳腺癌的發生率也明顯降低（來曲唑組13例vs安慰劑組31例，P=0.007）；進一步分析發現，部分安慰劑組交叉入來曲唑組的患者同樣獲得了無病生存的改善[11]。

3 內分泌治療的毒性反應

輔助內分泌治療的嚴重毒性反應包括他莫昔芬相關的子宮內膜癌及肺栓塞，AI相關的肌肉骨骼綜合征（aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symptoms，AIMSS），且這些毒性反應的發生率隨著治療時間的延長而持續增加[2，4，8-9，11].

3.1 他莫昔芬的毒性反應 他莫昔芬是一種選擇性ER調節劑，具有雌激素樣作用，長期使用可發生子宮內膜增生癥[12-13]、子宮肉瘤[14-15]和子宮內膜癌[12，16-18]。在ATLAS試驗中，將HR陽性乳腺癌患者隨機分配到10年療程組與5年療程組，兩組在第5～14年期間患子宮內膜癌的 RR 值為 1.74（95%CI：1.30～2.34，P=0.0002），累積發病率分別為3.1%和1.6%，累積死亡率分別為0.4%和0.2%；同時發現患子宮內膜癌患者的年齡均＞55歲[8]。只要患者持續應用他莫昔芬，子宮內膜癌的患病風險就會持續增高[1，16]，而停藥后風險明顯降低[18]。EBCTCG分析發現，相較于對照組，他莫昔芬組發生子宮內膜癌的風險增加至2.4倍，且隨著治療時間延長而風險增加（治療 2～4、5～7、8～9、10～17 年的 RR 值分別為 2.1、2.5、4.8、7.9），但對子宮內膜癌患者的死亡率無顯著影響[2]。

他莫昔芬還會增加靜脈血栓栓塞的發生率，在化療后使用他莫昔芬治療有明顯的促凝血作用[19-20]。接受他莫昔芬治療且較年長的女性患者，發生靜脈血栓栓塞的風險增加2～3倍。此外，只要患者應用他莫昔芬，靜脈血栓栓塞風險就會持續增高。與他莫昔芬治療療程為5年的女性相比，治療療程延長至10年的女性出現肺栓塞的風險更高（RR=1.87，95%CI：1.13～3.07），但兩組死亡率均為0.2%[8]。動脈血栓栓塞的發生率并不會增加，可能被他莫昔芬對缺血性心臟病的有利作用所抵消[2，21-22]。他莫昔芬治療10年較治療5年的患者，發生缺血性心臟病的 RR 值為 0.76（95%CI：0.60～0.95，P=0.02）[8]。因此，延長他莫昔芬治療時間對總體心血管意外事件死亡率的影響甚小。長期使用他莫昔芬還可能增加脂肪肝患病率，尤其是治療最初2年[23]。他莫昔芬的其他不良反應還包括潮熱（雌激素拮抗效應）、陰道分泌物異常、月經不規則、性功能障礙和血凝塊等。盡管長期使用他莫昔芬治療有增加不良反應的風險，但實際上并未造成死亡率明顯升高；因此，延長內分泌治療時間在降低乳腺癌死亡率方面的獲益遠超過這些風險。

3.2 AI的毒性反應 AI最常見的毒性反應是AIMSS，包括關節痛和肌痛，最嚴重的是骨折。目前關于AI毒性的病因學仍未確定，普遍認為是AI可阻止雄激素向雌激素轉化，從而導致雌激素耗竭缺乏引起骨丟失[24-26]。研究表明，AI較他莫昔芬能明顯增加腰椎和全髖關節處的骨丟失[27]。一項Meta分析納入了7項關于絕經后早期乳腺癌患者內分泌治療的試驗，結果發現AI治療較他莫昔芬明顯增加骨折的風險（RR=1.47，95%CI：1.34～1.61）[28]。MA-17 試驗結果也發現，在已完成5年他莫昔芬治療的絕經后女性中，使用來曲唑5年較安慰劑明顯增加了臨床骨折的發生率（來曲唑組5.3%vs安慰劑組 4.6%，P＜0.05）[29]。MA-17R 試驗中繼續接受來曲唑治療的患者（累計來曲唑治療10年）的骨相關毒性反應發生率明顯高于安慰劑組（來曲唑組14%vs安慰劑組9%，P=0.001），其中骨痛、骨折、新發骨質疏松癥發生率均較高，但治療結束后隨訪兩組患者差異無統計學意義[11]。

AI的毒性反應也包括潮熱（雌激素拮抗效應）、月經不規則、性功能障礙、認知功能障礙等，甚至比他莫昔芬更常見。而長期AI治療會增加毒性反應，但并不因此增加患者死亡率。

4 減少內分泌治療毒性反應的措施

內分泌治療患者的依從性下降，會嚴重影響患者的生存結局。在既往統計中，輔助內分泌治療早期停藥的比例高達20%～50%[30]，主要原因是無法耐受毒性反應。降低內分泌治療的毒性反應，可以提高患者的治療依從性，也可以降低非乳腺癌死亡事件。針對報道中一些危害患者生命或雖然不危害生命但嚴重影響其生活質量的不良反應，不少指南及研究指出了一些可行的措施。

內分泌治療影響患者生活質量的最常見不良反應是潮熱。輕癥患者可采取減少穿衣層數、降低室溫、良好通風等方法；中度及以上患者可選擇藥物干預的方法，包括安慰劑、激素替代藥物[臨床上最有效的雌激素替代藥物主要有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）類藥物中的某些抗抑郁藥，但可能對他莫昔芬的藥效產生不利影響]、苯卓昔芬聯合結合雌激素（BZA/CE）；其中BZA/CE對子宮內膜有雌激素拮抗作用，對乳房具有中性作用，可以避免雌激素引起的乳腺癌復發，因此首先推薦安慰劑和BZA/CE治療，分別可以輕度改善約50%及75%的癥狀。內分泌治療影響患者生活質量的另一項不良反應是性功能障礙，包括性交痛、性欲減退等，可予局部使用利多卡因來減輕性交痛，陰道內使用雌激素來改善陰道萎縮情況。有研究表明，陰道內使用雌激素并不會增加乳腺癌復發風險[31]。他莫昔芬危害生命的毒性反應是子宮內膜癌。針對該毒性反應，專家建議：常規通過超聲檢查子宮內膜增厚情況，對有陰道異常出血的患者進行子宮內膜評估及活檢。AI最常見的毒性反應是骨丟失，嚴重者出現AIMSS，治療中應定期檢測患者骨密度，對于高危人群，應及時預防性使用雙膦酸鹽，以降低骨折發生率。在治療藥物的選擇上，可以每周予口服利塞膦酸鹽或阿侖膦酸鹽[32]；或每6個月1次予靜脈滴注唑來膦酸4mg[33]。對于出現肌肉骨骼癥狀的患者，增加鍛煉、使用非甾體類鎮痛藥物可以緩解癥狀。

對于治療中無法耐受單種內分泌藥物（不管是他莫昔芬或AI）的患者，可以更換藥物繼續治療。有證據表明，各種AI治療的臨床療效相似[34]。因此，患者需要AI輔助治療時，阿那曲唑、依西美坦和來曲唑都可使用，而不同患者可能更易耐受其中一種藥物。如果患者對初始AI的耐受性較差，但AIMSS的癥狀能得到控制，可以先停藥2～8周，再給予另一種AI，通過這種方案約40%的患者能繼續治療[35]。若無法耐受所有AI藥物，可以序貫他莫昔芬繼續治療。有證據表明，初始使用AI治療，保持無復發幾年后，換用他莫昔芬與繼續AI治療的療效相似[36]。有研究發現，他莫昔芬治療2～3年后序貫AI繼續治療滿5年，相較于單藥AI治療5年不會增加患者死亡率[37]。筆者認為他莫昔芬和AI的互相轉換使用，能有效抑制AI的毒性反應，比如他莫昔芬可減少絕經后女性的骨丟失，有助于降低AI治療組患者的骨折率[38]。持續不斷的AI治療雖然療效更好，但與他莫昔芬交替使用能降低毒性反應，使功效與毒性達到最佳平衡[39]。可見，內分泌藥物之間的相互轉換或短期停藥后再次使用，都是提高患者耐受性的措施，且不影響療效。

5 小結

輔助內分泌治療是HR陽性型乳腺癌的主要治療手段。隨著HR陽性型乳腺癌20年生存結局的更新，既往的5年他莫昔芬或AI治療標準已不適用，甚至10年的治療時間也不足以完美改善患者的生存結局。停止5年內分泌治療后的15年內，患者復發率穩定上升。而持續使用內分泌治療，可以穩定降低年復發率及死亡率。雖然延長內分泌治療時間后，相關毒性反應發生率增加，但并不增加相應并發癥的死亡率。

綜上所述，延長內分泌治療時間至20年仍能讓患者持續獲益，該獲益遠大于治療相關毒性反應引起的死亡風險。但是，多數臨床研究顯示患者依從性逐年下降，超過半數的患者在研究期間自行停藥，而導致研究所得的獲益會低于真實的獲益；同時也部分解釋了延長內分泌治療時間后盡管無病生存有了顯著改善，但總生存率卻無統計學差異。如何有效提高患者的治療依從性是決定患者生存結局的重要因素，這就需要臨床工作者密切關注患者的毒性反應，及時采取相應措施。更多關于內分泌治療時間延長至15年甚至20年的臨床研究正在進行中，隨著患者耐受性的提高，輔助內分泌治療可能將伴隨HR陽性型乳腺癌患者的一生。