血清接觸蛋白相關蛋白2抗體陽性的自身免疫性腦炎1例報告

林 富， 朱雙根， 李歸宿， 李明亮， 范 佳

自身免疫性腦炎(AE)成為近年備受關注的一類腦炎，我們報道1例血清接觸蛋白相關蛋白2(CASPR2)抗體陽性的自身免疫性腦炎患者的臨床資料及診治經過，希望通過對該患者的診治，加深對CASPR2抗體陽性的自身免疫性腦炎的認識，提高診治水平。

1 臨床資料

患者，女性，53歲，因“被發現意識模糊及左側肢體活動減少6 h余”入院。入院前6 h被家人發現意識模糊，不認識樓層，不懂按電梯按鈕，自言自語，對答不切題，不能理解他人講話，同時表現出左側肢體較右側活動減少，伴尿失禁一次。入院后突發抽搐，雙上肢屈曲，雙下肢伸直，刺激無應答，呼吸急促，無嘔吐及舌咬傷，予米達唑侖10 mg靜推后緩解。既往體健。入院查體：體溫36.5 ℃，心率114次/分，呼吸21次/分，血壓190/97 mmHg，意識模糊，煩躁，言語欠清，查體欠合作，四肢可見自主活動，左側肢體活動減少，病理反射陰性，腦膜刺激征陰性。急診頭部CT未見明顯異常。D-二聚體1157 ng/ml，葡萄糖10.76 mmol/L。超敏C-反應蛋白(CRP) 1.1 mg/L。鉀(K) 3.36 mmol/L。肝功：丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 72 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST) 37 U/L，白/球比值(A/G) 0.98，白蛋白(Alb) 34.5 g/L。血常規正常。心電圖提示竇性心動過速。入院當天急查頭部MRI+增強：DWI序列及T2見雙側顳葉及額葉內側稍高信號，未見強化效應。入院后第一天患者出現高熱,體溫39 ℃，腰穿顱內壓185 mmH2O，白細胞數27×106/L，腦脊液生化：蛋白質763 mg/L，葡萄糖6.0 mmol/L，氯118.8 mmol/L。一般細菌涂片、真菌涂片、結核分枝桿菌涂片、隱球菌涂片均陰性。考慮病毒性腦炎可能性大，給予更昔洛韋抗病毒治療，入院第2天患者仍有高熱，煩躁不安加劇，出現行為異常，大喊大叫，有幻覺，其他輔助檢查結果相繼回報：ToRCH4項IgM定量陰性，ToRCH4項IgG定量：風疹病毒IgG抗體陰性，巨細胞病毒IgG抗體43.3 U/ml，單純皰疹病毒IgG抗體26.9 Index ，弓形體IgG抗體(Anti-TOXIgG)<3.00 IU/ml。抗雙鏈DNA抗體IgG陰性。抗核抗體17項陰性，自身免疫性血管炎3項陰性。腫瘤標志物陰性。考慮不除外自身免疫性腦炎，給予甲強龍1000 mg沖擊治療。予奧氮平抗躁動及幻覺等精神癥狀，患者未再發抽搐。入院第3天復查頭部MRI+MRA+MRV+增強：DWI序列見雙側顳葉外側、額葉內側高信號較前有所減低，雙側海馬開始顯示高信號，未見腦實質強化效應。予丙種球蛋白0.4 g/kg/d靜點連續4 d，并物理降溫、予丙戊酸鈉片抗癲癇，入院第5天患者行為異常減輕，精神異常好轉，可對答，無發熱，對入院前情況完全不能回憶，但可回憶入院后自己的行為異常，訴難以入睡，反復做同一個夢，每晚都夢見自己在崇山峻嶺中開車，伴記憶力明顯減退，不能記起是否已進餐，不能回憶上一餐的食物，不能回憶剛才探望過自己的人，對遠期記憶尚可，計算力輕度減退。送檢血清及腦脊液自身免疫性腦炎抗體組套示：血清CASPR2陽性1∶10；腦脊液CASPR2陰性。血清及腦脊液抗LG1抗體、抗NMDAR抗體、抗GABA抗體均陰性。修正臨床診斷為：自身免疫性腦炎(血清CASPR2陽性)。血培養陰性，痰培養陰性。婦科彩超未見異常，胸腺CT正常、甲狀腺彩超未見異常、甲功7項未見異常。入院第16天復查頭部MRI+MRA+MRV增強，彌散像病灶不明顯。腦電圖示：背景為9～11 Hz α節律，波幅10～40 μV，調節幅度較差，兩側半球基本對稱，廣泛出現大量中高幅慢波,繼續予抗癲癇、安理申改善認知、營養神經治療，1 m后隨訪，患者記憶力完全恢復，睡眠節律完全恢復。

2 討 論

隨著相關抗神經細胞抗體的發現，自身免疫性腦炎(AE)成為近年來研究火熱的一類疾病，接觸蛋白相關蛋白2抗體陽性(CASPR2)是抗神經細胞抗體的一種。CASPR2抗體陽性，可導致邊緣性腦炎(LE)、周圍神經病變、莫旺綜合征(Movrn’ Syndrome)、Issac綜合征[1]。其他較為常見的抗神經抗體還有抗NMDAR抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體、抗AMAPR抗體等[2]。抗NMDAR抗體可見于抗NMDAR腦炎，抗LGI1抗體、抗GABABR抗體、抗AMAPR抗體也可導致自身免疫性腦炎。

有研究指出， CASPR2抗體陽性多見于胸腺瘤的副腫瘤性邊緣性腦炎，對于該類型腫瘤，手術切除原發部分或可改善其癥狀，減少復發[3]。而本病例暫未發現胸腺瘤，入院第3天起激素聯合丙種免疫球蛋白后癲癇未再發作，精神障礙逐漸緩解，記憶緩慢恢復，提示激素沖擊聯合丙種免疫球蛋白治療對CASPR2抗體陽性的致病患者是有效的治療手段[4]。在一些報道中指出，CASPR2抗體陽性可以導致反復癲癇發作，有部分學者認為這是一種面臂肌張力障礙，但多見于LGI1K抗體陽性的患者[5]，該患者在發病過程中僅抽搐一次，其表現為口面部表情異樣發作，隨后四肢揮擺樣動作，繼之四肢強直發作。

本患者恢復較快的癥狀依次為精神癥狀、心動過速、近事記憶障礙，改善最慢的為睡眠障礙。有相關文獻指出，CASPR2抗體陽性的患者可出現莫旺綜合征，其特點為：神經精神癥狀、神經性肌肉強直及肌肉顫搐、睡眠障礙、自主神經癥狀[4]。患者有心動過速、大汗、睡眠障礙、有精神障礙，鑒于患者并未出現典型莫旺綜合征，可能與我們已早期應用甲強龍沖擊并聯合丙球治療有關。莫旺綜合征的睡眠障礙多為激越的睡眠障礙，如失眠，夢境中伴有肢體動作，或者自己不能鑒別是睡眠狀態或是精神幻覺，該病例的睡眠障礙為夜間逼真夢境，多個晚上反復做一個夢，夢見在同一險峻的山路上開車，考慮為激越的睡眠障礙。這種疾病所致的睡眠障礙可伴有心律失常。有學者認為該睡眠障礙與CJD的家族致死性睡眠障礙相似。文獻報道CASPR2抗體攻擊藍斑核與中縫核[6]，而CASPR2恰好分布在藍斑核、中縫核、海馬及白質神經近旁區[7]。遺憾的是此患者未能配合多導睡眠監測，無法進一步探討該患者夜間真實睡眠的電生理改變。

由于CASPR2抗體可累及海馬區，故該類腦炎患者近事記憶及注意力明顯受損，從此患者入院MRI(見圖1A～E)可顯示受累的雙側顳葉及海馬區。部分邊緣性腦炎患者在MRI上為陰性表現[8]，韓國一項研究發現，5例CASPR2相關LE患者也僅有2例在T2上有異常表現，而Joubert 的研究中有T2陽性率達93.3%[4]。本患者初次MRI海馬改變并不明顯，但在第二次MRI的DWI序列及FLAIR序列顯示了明顯異常，經過丙球聯合甲強龍沖擊治療后DWI序列基本恢復正常(見圖1F)，提示該類型患者初期影像學可以正常，而且腦損害是可逆的，應注意動態觀察磁共振改變，且單次掃描陰性不能除外腦實質受累。有學者指出，FDG-PET圖像可早期識別邊緣葉的代謝變化，幫助發現早期認知障礙相關的代謝改變[8,9]，由于患者拒絕行MoCA等量表測定，我們未能行客觀的神經心理量表評估，未來可通過FDG-PET掃描進行評估患者的神經心理及認知改變嚴重程度。

部分研究指出，邊緣性腦炎可見于畸胎瘤的女性患者，本患者行婦科彩超檢查，未見占位，但未完善盆腔CT及腹部CT仍不能除外該患者有畸胎瘤。患者由于經濟原因未能完善其他腦脊液副腫瘤相關抗體檢測。有報道指出，該類型患者容易導致電解質紊亂[10]。我們這例患者未出現嚴重頑固性低鈉及低鉀等電解質紊亂情況。

通過本文報道，我們認為邊緣性腦炎可以卒中樣起病，本病例的特殊之處還有MRI的動態變化。提示CASPR2相關LE初期的患者磁共振可能為陰性表現，且腦損害是可逆的，需要注意動態觀察影像學，核磁共振仍是首選檢查。治療上丙球聯合甲強龍沖擊治療可能是有效的治療方案。