笑氣中毒導致脊髓病變的臨床分析

陶東霞， 姜季委， 李美欣， 張壑然， 商秀麗

脊髓亞急性聯合變性(subacute combined degeneration of spinal cord，SCD)是維生素B12缺乏引起的一個較為罕見的神經系統并發癥，常見于長期嚴格素食、長期大量飲酒、胃大部切除術或其他胃腸道疾病等造成的營養不良和吸收不良綜合征[1]。然而，近幾年英美等西方國家發現無上述病因的年輕人亦可發生SCD，歸因于濫用笑氣[2]。笑氣又稱氧化亞氮(nitrous oxide，N2O)，是一種無色、微甜的氣體，因廉價、易得且可產生欣快感成為年輕人娛樂項目之一。據統計，其濫用率可高達12%～20%，人群平均年齡僅為23.4歲[3]。近兩年，我國雖可見濫用笑氣致神經系統損害的個案報道，但目前國內對笑氣中毒致SCD的臨床表現與血清學和影像學特點的研究仍較少[4]。因此，我們回顧性分析12例我院收治的笑氣中毒致SCD患者，總結其臨床癥狀嚴重程度與血紅蛋白、血清維生素B12和同型半胱氨酸以及影像學表現的特點，并分析吸食笑氣時間(以6 m為界)與磁共振成像的關系，以提高臨床認識。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性收集2017年10月-2018年12月中國醫科大學附屬第一醫院收治的12例笑氣中毒致SCD患者的臨床資料。詳細記錄患者的年齡、性別、吸食笑氣病史(時間、數量)、臨床表現的嚴重程度、入院時血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血清維生素B12(Vit B12)和同型半胱氨酸(homocysterine,Hcy)水平，以及脊髓磁共振成像情況。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床表現嚴重程度的評估 采用Healton首次描述的“功能障礙評分”評估所有患者神經系統受累的嚴重程度[5]。具體包括：(1)步態：正常記為0分;Romberg’s征陽性記為1分;步態異常但可獨立行走記為2分;行走須他人攙扶記為3分;輪椅或臥床記為4分。(2)感覺障礙(包括感覺減退、感覺異常和位置覺損害)：正常記為0分;只累及腳尖和指尖記為1分;累及踝關節和手腕記為2分;累及上下肢記為3分。(3)精神癥狀：正常記為0分;智力或行為障礙但不需要社會支持記為1分;日常生活部分依賴他人記為2分;日常生活完全依賴他人記為3分。(4)神經病變：反射正常記為0分;踝反射消失或減弱記為1分;膝腱反射消失或減弱記為2分;肱二/三頭肌反射消失或減弱記為3分。(5)錐體束征：陰性記為0分;Babinski征陽性記1分;雙下肢痙攣性癱瘓記為2分;四肢痙攣性癱瘓記為3分。臨床癥狀嚴重程度由分值大小表示，范圍在0～16分，分值越大，臨床癥狀越嚴重。

1.2.2 實驗室檢查 血常規(紅細胞計數、血紅蛋白水平、平均紅細胞體積、平均紅細胞血紅蛋白含量、平均紅細胞血紅蛋白濃度)，血清維生素B12、葉酸、同型半胱氨酸水平。同時行血清梅毒抗體、艾滋病抗體、腰椎穿刺腦脊液檢查，血和腦脊液副腫瘤綜合征和自身免疫性腦炎等相關抗體排除其他疾病。

1.2.3 脊髓MRI 采用德國西門子Trio 3.0T全身磁共振掃描儀對患者進行脊髓平掃。掃描序列：脊髓矢狀面與橫軸面的T1-加權成像(T1-weighted images,T1WI)和T2-加權成像(T2-weighted images,T2WI)。掃描參數：T1WI脈沖序列重復時間(repetition time,TR)為2600～4000 ms，回波時間(echo time,TE)9～12 ms；T2WI脈沖序列TR為360～560 ms，TE為95～125 ms，層厚3 mm。

2 結 果

2.1 臨床資料

2.1.1 一般資料 12例確診笑氣中毒致脊髓亞急性聯合變性患者的臨床資料(見表1)。其中男性7例，女性5例；發病年齡范圍(16～31)歲，平均發病年齡為(23.75±4.52)歲。12例患者吸食笑氣時間長短不一，范圍在(1～18) m，吸食笑氣時間≥6 m者6例(50.00%)，<6 m者6例(50.00%)。12例患者均為間斷吸食笑氣，數量差異較大，平均每日吸食笑氣數量在(24～1750)g。

2.1.2 臨床表現嚴重程度 12例患者表現不同程度的神經系統損害，所有患者均有步態異常和感覺異常(100%)，僅2例(例4、例5)存在精神癥狀(16.67%)；12例患者入院時臨床表現嚴重程度評分分別為7分、7分、9分、11分、5分、12分、5分、8分、6分、5分、10分、8分(見表1)。

2.2 實驗室檢驗 3例(例3、5、6)(25%)血紅蛋白數目小于正常值下限，7例(例1、2、5、6、10、11、12)(58.33%)血清維生素B12水平明顯下降，所有患者血清同型半胱氨酸水平均明顯升高(100%)(見表1)。

2.3 影像學表現

2.3.1 磁共振成像特點 12例患者矢狀位磁共振T2加權成像(見圖1)，其中7例(例1、2、3、6、9、10、12)矢狀位示脊髓后索不同長度條片狀高信號影，橫斷面示脊髓后索對稱性倒“V”形T2高信號影(見圖2)，7例患者均有頸髓累及，2例患者(例2、3)頸髓和胸髓均有受累。

2.3.2 影像學成像與吸食笑氣時長的關系 7例脊髓后索倒“V”形長T2信號影中，6例(85.71%)吸食笑氣時間小于6 m，1例(14.29%)大于6 m；5例磁共振成像未見異常信號者吸食笑氣時間均大于6 m(100%)；表明吸食笑氣超過6 m患者較小于6 m患者的脊髓磁共振成像不易出現病灶，差異有統計學意義(P=0.015<0.05)。

表1 12例患者入院時臨床資料

注：Hb：血紅蛋白計數，男性正常值為(130～175)g/L，女性正常值為(115～150)g/L；VitB12：血清維生素B12水平，正常范圍為(145～637)pmol/L；Hcy：血清同型半胱氨酸水平，正常范圍為(4.44～13.56)μmol/L

3 討 論

近幾年，長期濫用笑氣引起顱腦病變、脊髓病變以及周圍神經病等神經系統疾病，國內外可見陸續報道：如Morris等人描述過1例22歲年輕男人長期吸食笑氣所致SCD，Middleton等人曾報道1例笑氣中毒致腓總神經麻痹[7,8]。然而，據我們所知，目前國內有關笑氣中毒致SCD僅可見7例散發的病例報道[9～11]，相關臨床表現、血清學和影像學的特點與關系仍認識不足。因此，我們回顧性分析12例笑氣中毒致SCD患者的臨床資料發現：長期濫用笑氣是體健的年輕人發生SCD的重要病因，多以步態異常和感覺異常為首發臨床表現；血清同型半胱氨酸水平升高較維生素B12和血紅蛋白下降對于提示體內維生素B12缺乏更敏感，可作為診斷該病的早期評估指標；磁共振未見異常信號者可能因其吸食笑氣時長大于6 m。

笑氣因其便宜、易得且能產生欣快感等特點成為現代年輕人娛樂必備物品。近兩年，神經內科常常發現許多健康年輕人以亞急性起病的對稱性四肢遠端麻木為主訴就診，我們追問病史發現這類患者入院前常較長時間吸食笑氣，感覺異常癥狀較運動癥狀出現早，精神癥狀不多見，且體征明顯多于癥狀，符合亞急性聯合變性的臨床特點。本研究納入12例笑氣中毒患者，其平均發病年齡僅為23.75歲，最小者僅16歲。一項對68例SCD患者進行回顧性分析顯示傳統SCD平均發病年齡約52歲[12]。Li等對我國23例SCD患者進行回顧性分析發現SCD發病年齡在60歲左右[13]。本組患者發病年齡明顯低于上述兩組患者，且均年輕體健，無長期嚴格素食、長期飲酒或胃腸疾病等發生SCD的常見病因。因此，發病年齡較小且無傳統維生素B12缺乏的常見病因對于診斷笑氣中毒致SCD有較大的提示意義。

在本組回顧性分析中，我們發現所有患者血清Hcy水平均不同程度的升高，8例患者血清維生素B12下降，僅3例顯示血紅蛋白降低。維生素B12由鈷原子和卟啉環構成，是鈷胺素的生物活性形式。既往研究發現，鈷胺素與甲基四氫葉酸反應生成四氫葉酸和甲基鈷胺素，后者作為甲硫氨酸合成酶的輔助因子，將同型半胱氨酸轉變為甲硫氨酸，維持神經髓鞘產生和代謝[14]。鈷胺素中的+1價鈷離子具有高親核性，易失去電子，可被N2O氧化成+2價鈷離子使得維生素B12失活，抑制甲硫氨酸合成酶功能，影響髓鞘磷脂甲基化過程，從而導致顱腦、脊髓、周圍神經系統脫髓鞘性病變和巨幼細胞性貧血[15]。生理情況下，應用N2O麻醉期間雖然甲硫氨酸合成受阻，但不會出現貧血或明顯的神經系統癥狀是由于患者體內存在足夠的維生素B12儲備。有報道稱，維生素B12大量的肝儲備可使得發病延緩至缺乏維生素B12起始10 y之后[16]。然而，當長期、反復大量吸食笑氣時，N2O不可逆地氧化維生素B12中的鈷離子，使得維生素B12失活超過機體原有儲備即可出現神經系統表現。盡管血清維生素B12下降作為診斷SCD的一個標準[17]，但本研究顯示并非所有患者維生素B12水平均明顯下降，從上述代謝途徑可知，另一個臨床表現與血清維生素B12下降水平不一致的重要原因是N2O主要干擾細胞內維生素B12的代謝，疾病早期或進食正常的人群，外周血維生素B12水平可以正常。基于上述維生素B12代謝特點，當血清維生素B12水平正常但臨床高度懷疑SCD時，血清Hcy和甲基丙二酸水平可能是一種更直接評估體內維生素B12生理活性的方式。對于例4患者而言，雖院前自行補充維生素B12使得血清維生素B12水平超過正常值上限，但Hcy仍維持在較高水平，這一結果說明細胞內維生素B12仍缺乏或失活，從而更好的解釋了患者短期內臨床癥狀未見改善而促使就診的原因[18]。

本組患者7例磁共振成像表現為脊髓后索長T1、長T2異常信號影，橫斷面示“外八字”表現，側索受累不十分明顯；磁共振成像存在病灶者，多位于頸髓節段(100%)，胸髓次之(28.57%)，與Sun等報道的SCD特點一致[19]。本組患者中5例磁共振成像未見異常信號。姜明等人研究30例不同病程SCD的脊髓MRI成像率，發現病程小于6 m的SCD患者MRI上病灶出現率更高(55.6%)，病程大于6 m病灶出現率僅有8.3%[20]。本研究吸食笑氣病程小于6 m者脊髓磁共振均出現病灶，大于6 m者僅1例出現異常信號(16.67%)，差異具有統計學意義，與上述研究結果一致。2005年Scalabrino提出SCD病理改變不再歸于變性疾病亦不屬于炎性改變，而是一種無明顯髓鞘丟失或局部髓鞘再生的單純髓鞘溶解性疾病，初期病變為白質傳導束，尤其是脊髓側索及后索彌漫不均勻的海綿狀空泡形成，后期融合成海綿狀壞死，伴有不同程度膠質細胞增生[21]。因此，我們猜想出現上述現象的原因可能是急性期髓鞘腫脹使得組織含水量增加致MRI上出現長T2信號影，而慢性期膠質增生，結構穩定，故無異常信號[22]。

綜上所述，當健康年輕人出現亞急性起病的對稱性肢體遠端麻木、無力，腱反射消失、深感覺障礙、病理征陽性等神經系統表現，臨床上應詢問是否存在濫用笑氣病史。入院時血清同型半胱氨酸升高較維生素B12下降對診斷笑氣中毒致SCD更有提示意義。磁共振成像對于診斷該病的敏感性較低，可能與吸食笑氣的病程長短有關，但本研究樣本量較少，期待進一步大樣本的研究。