伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病的研究進展

萬 燦綜述， 尤勁松審校

CADASIL是一種合并有皮質下梗死和腦白質變性的常染色體顯性遺傳性腦動脈病。本病最早記錄在1955年，法國學者Van Bogaert將其命名為Binswanger樣腦病[1]。1977年，Sourander等[2]通過對一家族三代5例患者的研究將其命名為“遺傳性多梗死性癡呆”。隨后各個學者相繼報導了相似家系的臨床疾病，但命名各異，直到1993年，Tournier Lasserve等[3]用基因連鎖分析的方法定位此病的致病基因在19q12上，并首次將該病統一命名為CADASIL。1996年,Joutel等[4]進一步確定了該類疾病的致病基因為Notch3基因第4外顯子突變所致。

CADASIL患者主要在歐美國家發病，近年來，臨床發現的CADASIL患者日益增多，越來越受到重視。Moreton[5]等通過對蘇格蘭地區研究認為，CADASIL患病率4.6/10萬。亞洲地區，首例報導出現在日本，先后韓國、新加坡也有此報導，2000年，謝淑萍等[6]報道了我國國內第一個CADASIL家系。本文主要對其病因及發病機制、病理學表現、影像學表現、臨床表現和治療等方面進行綜述。

1 病因及發病機制

CADASIL是由NOTCH3基因突變引起的，與高血壓、高血脂、高血糖等血管危險因素無關，目前研究證實，CADASIL是一種超過240種NOTCH3基因不同突變所導致的常染色體顯性遺傳性腦動脈病,主要是由NOTCH3基因的第3、4外顯因子突變引起的[7]。Liu等[8]對CADASIL患者的研究也證實NOTCH3基因突變中第4外顯子占59.6%,第3外顯子占22.8%。Notch3基因編碼主要是由含有2321個氨基酸的高度保守跨膜受體,特異性表達于動脈血管平滑肌細胞，對血管平滑肌的穩定性起重要的作用。CADASIL的核心發病機制[9]是Notch3基因突變干擾受體的表達，影響血管平滑肌細胞的產生，造成血管平滑肌細胞的退行性變。大部分的Notch3基因突變是雜合錯義突變，通過改變半胱氨酸殘基數量，導致N3ECD結構改變毒性增加而致病。小部分的Notch3基因突變是基因內小缺失等，通過改變半胱氨酸殘基之間的距離，打破原有正常二硫鍵形成而致病[10～13]。從宏觀研究來說，顆粒狀嗜鋨物質、血管平滑肌細胞殘骸、細胞外各種基質成分堆積所導致的深穿支小動脈管壁增厚是本病的關鍵發病機制[14]。但是也有學者并不這樣認為，鄭日亮[15]等認為形成腔隙性梗死的主要原因，不是由于動脈狹窄，而是由于腦彌漫性低灌注造成的。不管是從微觀還是從宏觀研究來看，CADASIL的病因及發病機制尚有許多不明確之處，需要我們進一步研究。

2 病理學

CADASIL的組織病理學特點主要是深穿支小動脈管壁增厚、Notch3蛋白染色陽性、血管平滑肌細胞顆粒狀嗜鋨物質沉積，其中以顆粒狀嗜鋨物質沉積導致血管內膜增厚和中膜變薄為最典型的病理特征[16]。1993年，Baudrimont通過對CADASIL患者的研究首先發現顆粒性嗜鋨物質存在于腦白質和腦動脈的血管平滑肌周圍。此后，眾多學者在CADASIL患者不同身體組織的小血管中也發現顆粒性嗜鋨物質,包括神經、肌肉、皮膚等，幾近累及全身微小動脈。Rufa[17]等認為顆粒性嗜鋨物質只有CADASIL患者才有，因此認為顆粒性嗜鋨物質是診斷CADASIL最直接的證據，但由于對深部腦白質進行活檢幾乎不可能，故常采用皮膚活檢作為一種協助診斷的依據。研究表明，皮膚活檢的特異性很高，但敏感性較低[18,19]，可出現假陰性。這可能與動脈血管及腦外血管受累程度不一致有關，選擇合適的血管進行活檢非常重要，多次活檢可能可以解決這一問題。

3 MRI表現

CADASIL的MRI表現最常見的是皮質下腦白質信號異常，檢查可見彌漫性的對稱性的長T1、長T2信號，早期呈散在的斑片狀，晚期呈融合的片狀，并以外囊、前顳極、胼胝體為好發部位。O’Sullivan等[20]對20例CADASIL患者進行MRI檢查發現，多數CADASIL患者的患者雙側顳葉下極前部的T2WI有特征性異常的高信號。Stojanov等[21]的研究指出顳極和外囊白質T2的異常高信號是此病的特征性改變，其中,顳極受累診斷CADASIL的敏感度為89%特異度為86%，外囊受累診斷CADASIL的敏感度為93%特異度為45%[22]，這有助于與其他累及腦白質的血管病變相鑒別。除常見腦白質病變以外，CADASIL患者的MRI表現還比較常見的有腔隙性腦梗死和腦微出血。Stojanov等[21]研究發現多發皮質下小灶梗死或腔隙性腦梗死也是CADASIL的特征性改變。對CADASIL患者進行MRI檢查可見長 T1、長T2點狀或結節狀異常信號，由于卒中反復發作，常表現為同時存在的新鮮及陳舊性梗死灶，尤以大腦皮質下白質、內囊、外囊、基底節、腦干、丘腦、胼胝體等部位為多見，其中出現在外囊和胼胝體等特殊部位的梗死灶更具有診斷價值，此可以有別于多位于側腦室周圍的長期高血壓所致的梗死灶。此外，Dichgans等[23]認為CADASIL患者常伴有微出血灶。出現腦微出血灶的患者年齡多在40歲以上，出血灶直徑多小于5 mm，主要位于皮質和皮質下白質、腦干、丘腦、基底節和小腦，其發生率與患者的年齡、血壓、白質腦病程度明顯相關[24]。頭部MRI檢查對CADASIL患者有較高的敏感性，MRI表現不僅可以出現在有臨床癥狀的患者中，也可見于無臨床癥狀的患者中，常可早于癥狀發生10～15 y，多于30～40歲時見到影像學的異常改變，此對于以癲癇、眩暈、耳聾、情緒障礙和認知功能障礙起病的患者尤為重要[25]。

4 臨床表現

CADASIL患者因不同家族系及不同個體之間的差異而表現出來的臨床癥狀不同，但總的來說，這種疾病最典型的癥狀包括偏頭痛伴先兆、皮質下缺血事件、血管性癡呆和精神癥狀，除此之外，不典型的癥狀包括癲癇發作、脊髓受損、帕金森綜合征、急性前庭綜合征等。不同環境、年齡等差異會導致這些癥狀出現的時間不同，有研究學者認為，CADASIL的自然病程為：20～40歲出現先兆性偏頭痛；40～60歲出現反復發作的缺血性卒中；>60歲出現皮質下癡呆，以記憶力下降和額葉功能障礙為主要表現，伴有空間障礙、焦慮、抑郁等精神異常現象，最終因為肺炎、猝死、窒息等發生終點事件，平均死亡年齡為60～70歲[26]。

4.1 先兆性偏頭痛 原發性頭痛中最常見的類型是偏頭痛，患病率很高。研究證實，多數偏頭痛特別是先兆偏頭痛是多基因遺傳病，而CADASIL早期起病以偏頭痛為先兆。Liem 等[27]通過總結CADASIL患者偏頭痛的相關研究發現，歐美國家患者發生先兆性偏頭痛的概率較高約為14%～72%，Wang[28]等人通過分析中國大陸CADASIL患者偏頭痛的相關研究發現，國內CADASIL患者以偏頭痛發作的比較少見約為5%，而主要以卒中和癡呆為主要表現。Choi等[29]研究認為偏頭痛在亞洲地區的低流行性可能阻礙檢測發現CADASIL患者。Menon S等[30]研究發現先兆性偏頭痛發作可能與Notch3基因突變有關,其基因突變增加了先兆性偏頭痛的易感性。此外，也有學者認為，CADASIL患者易發先兆性偏頭痛的機制可能與皮質擴散抑制學說有關[31]。

4.2 皮質下缺血事件 CADASIL患者最常見的臨床表現為反復發作的皮質下腦缺血事件，有研究表明大約有85%的有癥狀的CADASIL患者有此表現，其中最常發生的腦缺血事件為缺血性卒中和TIA。大部分患者的缺血性發作表現為腔隙性腦梗死，如，純感覺性腦卒中、純運動性腦卒中、混合性輕偏癱、共濟失調性輕偏癱、構音不良一笨拙手綜合征等，缺血事件反復發作逐漸進展，最終出現步態異常、二便失禁、假性球麻痹等。小部分患者的缺血性發作可表現為分水嶺梗死[32]。

4.3 血管性癡呆和精神癥狀 大約有32%的CADASIL患者疾病發展到晚期是會出現進行性癡呆，多在50～60歲出現，多為皮質下癡呆，在臨床上主要表現為額葉認知功能下降，主要包括記憶力下降、注意力不集中、執行功能減退、視空間功能障礙，常伴有動機缺失和自發行為減少，其發生的重要原因是反復發作的皮質下缺血事件，導致認知功能障礙呈階梯式上升而逐步惡化。此外，許多CADASIL患者在疾病的發展過程中會逐漸出現各種精神癥狀，大約占患者總數的20%～30%，大多數患者表現為抑郁發作，小部分患者表現為抑郁和狂躁的交替發作，可通過頭部MR檢查發現典型的腦白質病變及皮質下梗死灶來同抑郁癥或雙相情感障礙患者相鑒別。

5 治 療

針對CADASIL患者尚無特異性的有效的治療方法，目前主要是對癥狀治療，如偏頭痛疼痛癥狀明顯，可給予鎮痛藥和非甾體抗炎藥；如認知功能下降明顯，可給予多奈哌齊等膽堿類藥物；然而，對于皮質下腦缺血事件的發生，一般不推薦使用阿司匹林、硫酸氯吡格雷等抗血小板聚集類藥物，這是由于CADASIL是非動脈粥樣硬化性血管病變，且易出現腦出血，應用抗血小板聚集藥物會加重腦出血導致病情加重。此外，還應控制好血管相關的危險因素，如吸煙、血壓、血糖、血脂等，并加強康復、物理治療、心理支持和護理，尤其對于有攜帶變異的無癥狀的患者，需要做好遺傳咨詢工作。

6 結論和未來展望

CADASIL是一種非冠狀動脈粥樣硬化性、非淀粉樣血管病性的常染色體顯性遺傳性腦動脈病，由于對其認識不足，今后對其研究仍有大量工作要做：(1)NOTCH3基因突變致病的確切機制是什么？該基因突變是否還有其它的變異型？(2)偏頭痛伴先兆、皮質下缺血、血管性認知損害的機制是什么？如何進行早期診斷？如何進行治療？目前，CADASIL患者越來越多，越來越受到重視，但仍然沒有治療證明對CADASIL有效。相信隨著分子生物學研究的進展，Notch3基因突變致病的確切機制將被揭示，特異性的基因治療也將成為可能。因此，加強基礎與臨床研究，積極尋求有效治療方法是十分必要的。