CysC與冠心病相關性的研究進展

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冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病(CHD)，是動脈硬化導致器官病變的最常見類型，也是嚴重危害人類健康的常見病。本病多發于40歲以上成人，經濟發達國家發病率較高；近年來發病率呈年輕化趨勢，已成為威脅人類健康的主要疾病之一。其中急性冠脈綜合征(ACS)則更為兇險。目前關于冠心病病人的危險分級，尤其是其不良事件，即死亡或急性心力衰竭等，已經成為熱點話題。故尋找更好、更準確的生物學標志顯得尤為重要。早些年的研究中顯示胱抑素C(CysC)是一種新型的反映腎功能損害的指標，作用優于肌酐，且在輕度腎損害的病人中尤為突出[1]。近期發現CysC與各種類型的冠心病病人均有相關性。現就CysC與冠心病的相關性研究新進展綜述如下。

1 CysC

胱抑素是一種內源性的低分子量蛋白質，其通過抑制半胱氨酸蛋白酶和控制蛋白水解來發揮作用。現研究表明共有3種類型的胱抑素：細胞內的CysA、CysB，細胞外的CysC、CysS、CysSA、CysSN等及大或者小分子量的激肽，其中對CysC的探究較為透徹。CysC是一種小分子量、非脂溶性的生物標志物，它只能由腎臟清除，能自由透過腎小球基底膜并被近曲小管全部重吸收而腎小管不再分泌，可見CysC是反映腎小球濾過率的理想內源性指標。研究表明CysC與年齡、細胞死亡、細胞外基質的蛋白分解、細胞變異、某些細胞的增殖分化、抗原的加工和呈遞有關[2]。

2 CysC與冠心病的相關性

近年來，已有國內外研究表明了CysC與CHD的直接相關性，特別是作為CHD病人發生急性冠狀動脈事件危險因素的價值[3]。關于其致病機制，有研究表明，CysC及其片段可能通過粒細胞的吞噬和趨化功能而參與到炎癥反應中。Lodh等[4]研究顯示血清CysC水平與超敏C反應蛋白(hsCRP)呈正相關關系，CysC在CHD病人的發展中起著重要的作用，并由此認為其促進冠狀動脈粥樣硬化的機制是通過炎癥反應來實現的。Dandana等[5]為證實CysC在預測冠心病方面的價值，研究了305例有冠狀動脈病變病人的生物學指標(危險因素)，發現CysC每升高0.1 mg/L、hsCRP每升高2 mg/L、高密度脂蛋白每下降0.2 mmol/L、同型半胱氨酸每升高1.51 μmol/L，患CHD的概率分別增高34%、12%、5%、22%；進一步通過證實CysC和這些指標密切相關，尤其是與hsCRP的相關性，間接說明其可以作為預測冠心病病人病情嚴重程度的指標之一。在一些特殊人群中，這種相關性仍存在：在老年病人中，CysC作為心血管事件及死亡率預測指標的價值更為準確及重要；即便在矯正了年齡和其他危險因素影響后，CysC仍是死亡及心血管事件的獨立危險因子[6-7]。Sugiyama等[8]研究了456例無慢性腎功能不全的冠狀動脈鈣化病人(42%為女性)，將這些病人以性別分組，按照鈣化評分將每組分為輕度(<10分)、中度(11～399分)、重度(≥400分)，發現在女性病人中，CysC水平隨著病情嚴重程度而升高，而在男性病人中未見此種變化；故證明血清CysC水平對于預測女性的冠狀動脈疾病有重要作用。Shafranskaya等[9]研究表明，行冠狀動脈搭橋術治療的冠心病病人，無論術前還是術后測量的血清CysC水平，均對住院期間的心血管病事件有預測價值；作為上述試驗的補充，Dardashti等[10]對行冠狀動脈搭橋術的冠心病病人平均隨訪3.5年，指出術前測量的血清CysC水平可作為院外死亡率的強有力預測因子。另有研究對CysC這個指標進行評估，測算出其敏感性及特異性分別為75.5%和75.0%[11]。

2.1 CysC與急性冠脈綜合征(ACS) ACS是冠心病中一種危險、進展迅速的類型，是由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，主要包括不穩定型心絞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。動脈粥樣硬化不穩定斑塊破裂或糜爛導致動脈內血栓形成，被認為是大多數ACS發病的主要病理基礎。

2.2 CysC與不穩定型心絞痛 粥樣硬化斑塊的不穩定破裂、糜爛是UA病人的病理學特征，在斑塊破裂的基礎上，血小板聚集、血栓形成、冠狀動脈栓塞和痙攣，引發心肌缺血、心絞痛。李冠蘭等[14-15]研究認為，均使用Braunwald分級法將病人分成3組，并選取同期健康者作為對照，比較各組CysC水平及陽性率。提示血清CysC水平對UA的診治及病情嚴重程度有指導意義。李鐵嶺等[16]共收集167例年齡大于75歲的高齡胸痛病人，測量其CysC水平，并隨訪6 個月內主要心血管事件、病死率和再入院率。結果高Cys C 組病人終點事件發生率高于對照組。表明CysC可作為不穩定型心絞痛病人近期心血管事件的預測因子。

2.3 CysC與STEMI 李姮等[17]選取STEMI病人321例，根據CysC水平分為C1組(<0.65 mg/L)、C2組(0.65～1.04 mg/L)、C3組(>1.04 mg/L)，并根據Gensini評分將病人分為輕中度病變組(≤80分)及重度病變組(>80分)，發現：C3組Gensini評分較其他兩組明顯升高，CysC與冠心病Gensini評分呈正相關，說明CysC對STEMI病人重度冠狀動脈病變具有很好的預測價值。Sliva等[18]將153例于急診行經皮冠狀動脈介入(PCI)術后的STEMI病人納入研究，其中15例于住院期間發生了心源性休克或死亡，CysC水平(1.02±0.44)mg/L；進一步對130例病人進行隨訪，其中死亡11例，再發心肌梗死7例，較高的CysC水平與這些不良事件相關。故研究得出結論：經PCI治療后的STEMI病人，血清CysC水平可以作為住院期間或者是長期不良事件的重要預測指標。谷云飛等[19]對220例STEMI病人及350名正常體檢者(年齡均小于45歲)的兩組資料進行對比分析，研究CysC水平在青年ST段抬高型病人中的預測價值。發現STEMI組CysC水平明顯高于對照組，而肌酐兩組比較差異無統計學意義，推測CysC為獨立危險因素；同時發現CysC與C反應蛋白(CRP)具有相關性，推測CysC可通過炎癥造成青年人STEMI的發生。這與之前的研究結果相符[20-21]。

2.4 CysC與非ST段抬高型心肌梗死 Windhauwen 等[22]通過對1 128例病人進行研究和隨訪，按照胱抑素水平分成1組(CysC<0.86mg/L)、2組(CysC0.86～1.01 mg/L)、3組(CysC>1.01 mg/L)，1組、2組、3組4年內死亡率分別為3.4%、6.2%、13.5%；3年內心肌梗死再發率為5.5%、7.5%、9.8%。故得出結論：血清CysC水平對于肌鈣蛋白升高的NSTEMI病人的死亡率及再發心肌梗死率預測有重要價值。kerbolm等[23]利用PLATO研究方法對16 401例ACS病人及其1年內發生終點事件的概率進行了研究，發現CysC水平每上升0.35 mg/L，在矯正了相關因素影響后，ACS病人的風險比上升1.45；CysC水平高于1.11 mg/L的病人，其終點事件概率增長為21%。這種增長趨勢在全部ACS病人或NSTEMI病人及極其少數STEMI病人中可見。該研究證明：在NSTEMI病人的1年內終點事件發生率中，血清CysC為獨立預測因子。Ristiniemi等[24]首先選取了NSTEMI病人245例，并用干燥試劑、雙單克隆抗體試驗方法對病人CysC水平進行檢測，同時記錄1年內終點事件發生概率。研究表明在接下來的1年內有34例病人再發心肌梗死，25例病人死亡。在矯正了一些非生物學標志的影響因素后，高水平的CysC是這些終點事件的獨立危險因素。Manzanofernández等[25]的研究納入了226例NSTEMI病人，于入院24 h內采集血樣檢驗微量白蛋白、CysC、肌酐等指標。隨訪859 d后有24例(10.6%)病人死亡。發現這些死亡病人有著更高的微量白蛋白、CysC、血肌酐值以及更低的腎小球濾過率值。經過統計學分析得出結論：在矯正相關因素后，CysC是NSTEMI病人全因死亡率的預測因子。

3 小 結

通過近年來國內外學者的研究，從臨床試驗角度探討CysC與冠心病之間存在著的密切聯系。由于CysC產生水平的恒定，其作為冠心病的預測指標，對冠心病的診斷、病情評估等有一定的臨床價值，為冠心病的治療提供新思路。但目前CysC與冠心病相關性仍存在爭議，其在冠心病各臨床分型間的差異及參與冠心病的具體機制尚不確定，還有待于進一步研究。