阿替普酶靜脈溶栓治療急性輕型缺血性腦卒中的療效分析

宋程光，劉長喜，曹群，高紅安，王立姝，張建強，李莉，何元發，岳曉棠，陳奧，王汝，徐曉琳，李良媛，巴一，趙傳勝

（1. 中國醫科大學本溪中心醫院神經內科，遼寧 本溪 117000；2. 中國醫科大學附屬第一醫院神經內科，沈陽 110001）

急性缺血性腦卒中是臨床上常見的卒中類型，約占腦卒中70%［1］。阿替普酶是目前公認的治療發病3～4.5 h內急性缺血性腦卒中的理想藥物。輕型腦卒中是缺血性腦卒中常見類型，關于是否應該靜脈溶栓治療仍有爭議［2］，以往國內外指南均將其作為溶栓禁忌［3］，2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南［4］、2013年美國心臟協會/美國卒中協會 （AHA/ASA） 指南［5］都不再將輕型腦卒中列為靜脈溶栓的絕對禁忌證，而將其列為靜脈溶栓的相對禁忌證。國內外研究結果［6］顯示，約1/3時間窗內未進行溶栓治療的輕型腦卒中患者出院時預后較差。研究［7］顯示輕型腦卒中復發率較高，48 h內約5%，3個月內為10%～20%。

王擁軍等［8］研究顯示輕型腦卒中或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）發生后24 h內應用阿司匹林+氯吡格雷聯合抗血小板治療與阿司匹林+安慰劑治療比較，90 d內腦卒中再發風險明顯減少 （P ＜ 0.001） ，且不增加中度或嚴重出血的風險，證實了應用雙重抗血小板治療輕型腦卒中的有效性與安全性［9］。本研究與阿司匹林+氯吡格雷雙重抗血小板方法進行比較，探討阿替普酶靜脈溶栓治療急性輕型缺血性腦卒中的療效。

1 材料與方法

1.1 研究對象與分組

中國醫科大學本溪中心醫院設有急性腦梗死溶栓綠色通道，本研究選取2016年11月至2017年11月中國醫科大學本溪中心醫院神經內科收治的36例急性輕型缺血性腦卒中患者 （阿替普酶組） ，給予阿替普酶靜脈溶栓治療，并選取同一時期內39例未同意靜脈溶栓的輕型缺血性腦卒中患者 （對照組）給予雙重抗血小板治療 （阿司匹林+氯吡格雷） 。所有患者診斷參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中急性腦梗死的診斷標準［4］。輕型缺血性腦卒中確定標準為入院時NIHSS評分［10］中每項為0～1分，總分≤5，其中意識狀態選項為0分［7］。入組標準： （1） 有缺血性腦卒中癥狀； （2） 發病時間4.5 h以內； （3） 年齡≥18歲； （4） 患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。排除標準： （1） 3個月內有重大顱腦外傷史或卒中史； （2） 不排除蛛網膜下腔出血； （3） 1周內有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺； （4） 顱內出血病史； （5） 顱內腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤； （6）近期有顱內或椎管內手術； （7） 高血壓 （收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥100 mmHg） ； （8） 有活動性內出血； （9） 急性出血傾向 （血小板＜100×109/L或其他情況） ； （10） 48 h內應用過肝素［活化部分凝血活酶時間 （activated partial thromboplastin time，APTT） ＞正常值上限 ］； （11） 正在服用抗凝劑者［國際標準化比值 （international normalized ratio，INR） ＞1.7或凝血酶原時間 （prothrombin time，PT） ＞15 s］； （12） 正在使用Ⅹa因子抑制劑或凝血酶抑制劑，相關化驗結果異常［APTT、INR、血小板計數、蛇靜脈酶凝結時間 （ecarin clotting time，ECT）、凝血酶時間 （thrombin time，TT） 或Ⅹa因子活性等） ］； （13） 血糖＜2.7 mmol/L；（14） CT顯示多腦葉梗死 （低密度影＞1/3大腦半球）［4］。

阿替普酶組36例，男21例，女15例；年齡39～77歲，平均 （63.6±8.6） 歲。椎基底動脈系統腦梗死8例，頸內動脈系統腦梗死28例；高血壓22例，血脂異常12例，糖尿病9例，長期吸煙15例，心房纖顫5例，既往腦血管病史5例；入院時NIHSS評分為（3.32±1.26） 分。對照組39例，男23例，女16例；年齡38～78歲，平均 （64.31±9.86） 歲。椎基底動脈系統腦梗死14例，頸內動脈系統腦梗死25例；高血壓23例，血脂異常10例，糖尿病8例，長期吸煙16例，心房纖顫6例，既往腦血管病史4例；入院時NIHSS評分為（3.45±1.32） 分。2組的一般資料比較差異均無統計學意義 （均P ＞ 0.05） 。

1.2 治療方法

2組均應用他汀類藥物降血脂、依達拉奉清除自由基、營養神經等常規治療。

1.2.1 阿替普酶組：給予阿替普酶 （0.9 mg/kg） 治療，最大劑量不超過90 mg，其中10%藥物在1 min內靜脈推注，其余90% 1 h內靜脈泵入。溶栓后24 h后復查相關凝血指標及頭CT或磁共振，除外顱內出血后患者口服阿司匹林 （150～300 mg，1次/d） ，2周后劑量改為100 mg，1次/d［4］。

1.2.2 對照組：首日口服阿司匹林 （100 mg） 、氯吡格雷 （300 mg） ，次日開始口服阿司匹林 （100 mg） 、氯吡格雷 （75 mg） ，1次/d，3周后改為口服阿司匹林（100 mg） ，1次/d。

1.3 評價指標

比較2組患者治療前，治療24 h、14 d NIHSS評分；比較治療后90 d患者改良Rankin評分 （modified Rankin scale，mRS）［10］。預后評價：0～2分，良好； 3～6分，結局不良。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 2組患者NIHSS評分比較

結果顯示，阿替普酶組 NIHSS評分治療后24 h、14 d分別為 （1.75±1.33） 、 （1.15±1.02） 分，與治療前比較顯著降低 （t1=2.323，P1=0.025；t2=2.652，P2=0.013） ；阿司匹林+氯吡格雷組治療后24h NIHSS評分為 （2.85±1.16） 分，與治療前比較無統計學差異 （t = 1.216，P = 0.217） ，治療后14 d NIHSS評分為（1.38±1.16） 分，與治療前比較明顯降低 （t = 2.568，P = 0.019） ；治療24 h與對照組比較，阿替普酶組患者NIHSS評分顯著降低 （t = 1.956，P = 0.029） ，但在治療后14 d 2組比較NIHSS評分差異無統計學意義 （t =1.162，P = 0.186） 。

2.2 2組患者治療90 d時預后情況比較

結果顯示，治療后90 d時對照組結局不良15例（38.5%） ，良好24例 （61.5%） ；阿替普酶組結局不良10例 （27.8%） ，良好26例 （72.2%） ，2組比較差異無統計學意義 （χ2=0.016，P = 0.885） 。

3 討論

關于輕型腦卒中，以往研究［11］中靜脈溶栓療效結果并不一致。臨床上很少給予患者靜脈溶栓治療，或僅選擇性對一些患者進行溶栓治療。美國一項研究［3］發現，與選擇靜脈溶栓的患者比較，約1/3沒有進行溶栓的輕型腦卒中患者90 d的結局較差（mRS評分≥2） 。靜脈溶栓后存在顱內出血風險是輕型腦卒中患者未給予溶栓治療的主要原因。NINDS研究［12］顯示應用靜脈溶栓治療急性輕型腦卒中患者 （NIHSS評分＜6） 中顱內出血發生率為2.3%。在IST-3研究［13］中304例給予阿替普酶靜脈溶栓的輕型腦卒中患者 （NIHSS評分≤5） 中，有9例出現了癥狀性顱內出血。國外一項關于靜脈溶栓的大型回顧性研究［14］的亞組分析顯示急性輕型腦卒中患者 （NIHSS評分≤6） 給予靜脈溶栓癥狀性顱內出血發生率為2.6%。本研究中阿替普酶組有2例出現顱內出血，沒有發生癥狀性顱內出血或死亡，但本研究樣本量少，還需進一步驗證。

此前有多個研究［15-16］結果顯示靜脈溶栓治療效果明顯優于常規治療，而FRANK等［17］研究結果則發現應用靜脈溶栓治療時間窗內急性輕型腦卒中患者并沒有顯著獲益。GUZAUSKAS等［18］的PRISMS研究是首個評估阿替普酶是否能為輕型腦卒中患者帶來明確獲益的一項多中心、3b期、隨機、雙盲、活性對照試驗，PRISMS在2018年1月國際卒中大會上公布了PRISMS研究初步結果：阿替普酶組有78.2%患者達到了主要終點，而對照組為81.5%，2組間無顯著性差異；在安全性結局方面，阿替普酶組癥狀性顱內出血率更高。提示阿替普酶靜脈溶栓治療可能對于NIHSS評分≤5的急性非致殘性輕型腦卒中患者并不能帶來顯著獲益，而且會使癥狀性顱內出血的風險增加。本研究結果顯示阿替普酶組在治療后24 h NIHSS評分與對照組比較顯著降低，治療后14 d NIHSS評分以及治療后90 d患者預后與對照組比較沒有明顯改善。因本研究樣本量相對較小，結論還有待進一步驗證。但從風險獲益比角度考慮，如能謹慎細化評估和選擇是否溶栓治療，將給患者帶來更大獲益和更小風險。

對于輕型腦卒中患者的溶栓決策問題，我國2017年發布的急性缺血性腦卒中靜脈溶栓科學聲明［19］和2018年國際卒中大會上發布美國急性缺血性腦卒中早期管理指南［20］對于輕型致殘性腦卒中患者均主張給予靜脈溶栓治療，而輕型非致殘性腦卒中是否選擇溶栓治療仍需進一步研究探討［14，21］。因此，本研究認為對輕型腦卒中應早期評估是否為致殘性卒中，對于致殘性輕型腦卒中應積極考慮給予溶栓治療，而非致殘性輕型腦卒中需要謹慎權衡利弊后決定。已有相關研究［22］顯示顱內外大血管閉塞、急性期磁共振相關序列提示腦組織有較大的梗死灶并且有較大低灌注區域的患者，靜脈溶栓治療后可能的獲益會更大。

因此，今后還需要盡快進行高質量的隨機對照試驗，更好評估急性輕型缺血性腦卒中患者的獲益及風險，使這類患者能夠得到更加合理的治療。