基于“心與小腸相表里”審視冠心病與腸道微生物的關系

冠心病(CHD)是指冠狀動脈粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血或壞死而引起的疾病。2002年—2015年中國冠心病死亡率呈增長趨勢[1]，因此探索新的冠心病預防和治療機制具有重大意義。腸道微生物是人體組成的一部分，其變化影響人體的健康，并產生疾病[2]。腸道菌群對多種疾病的影響與中醫整體理論具有相似之處，中藥通過湯劑口服的模式產生臨床療效，必然與腸道微生物產生相互作用。研究表明腸道微生物可能通過免疫系統或代謝調節機制影響冠狀動脈疾病，可能成為冠狀動脈疾病的診斷標志物和治療方法[3]。

1 “心與小腸相表里”理論依據

中醫學理論認為，手少陰經屬心絡小腸，手太陽經屬小腸絡心，“心與小腸相表里”。心主血脈，心陽之溫煦，心血之濡養，有助于小腸的化物功能；小腸主化物，泌別清濁，吸收水谷精微和水液，其中精微部分經脾氣轉輸于心，化血以養其心脈；心火移熱于小腸，泌別清濁功能失司，小腸火隨水液經三焦下注膀胱，引起尿少、尿赤澀痛、尿血等；而小腸有熱亦可循經上炎于心，可見心煩、舌赤糜爛等[4]。大量研究認為，中醫理論“心與小腸相表里”有豐富的歷史淵源，如“醫圣”孫思邈在其《備急千金要方》中言：“心與小腸俱虛的臨床表現：左手寸口人迎以前脈陰陽俱虛者，手少陰與巨陽經俱虛也。病苦洞泄，若寒少氣，四肢厥，腸澼，名曰小腸俱虛也”，又言：“心前受病，移于小腸，心咳不已，則氣與咳俱出。”

2 膽固醇與腸道菌群

2.1 膽固醇與冠心病 膽固醇水平升高是冠心病發生、發展的主要危險因素[5]，一項觀察膽固醇代謝與冠狀動脈嚴重程度關系的研究提示：膽固醇高吸收低合成與冠狀動脈嚴重程度有明確的聯系[6]。血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高是冠心病的危險因素，飲食和治療方案的目標是降低血清LDL-C，以降低冠心病的發病率和死亡率[7]。過量的血漿膽固醇積聚在血管壁的巨噬細胞中，伴隨著相關的炎癥反應導致動脈粥樣硬化病變的形成[8]。膽固醇逆向轉運包括膽汁途徑和非膽汁途徑，非膽汁途徑主要將膽固醇運送至小腸，然后分泌到腸腔[9]。調節腸道微生物可以降低膽固醇的逆向轉運[10-13]，使膽固醇水平得到控制，從而減少冠心病的發生。

2.2 膽固醇異常與小腸的關系 小腸從飲食中吸收膽固醇是人體獲得膽固醇的重要途徑，肝臟分泌的膽汁和脫落的消化道上皮細胞在流經小腸時，其中含有的膽固醇也可以被重新吸收利用，小腸膽固醇吸收對于維持人體膽固醇代謝平衡至關重要[12]。實驗研究發現，缺乏Niemann-Pick C1(NPC1)類似蛋白NPC1L1的小鼠，其膽固醇吸收率下降，膽固醇轉運使游離膽固醇從腸腔進入腸道吸收，使腸道內厚壁菌門數量增加，擬桿菌門數量下降，提示腸道膽固醇的含量具有改變腸道微生物的潛力[13]。目前有多篇文獻報道，人群中影響NPC1L1正常功能的自發突變通常與較低的LDL-C水平和低心血管疾病風險具有關聯性[14-16]。臨床報道使用依澤替米貝治療可抑制膽固醇吸收[17]，每日10 mg的劑量降低 LDL-C 水平>15%[18]。由此得出，NPC1L1介導的小腸膽固醇吸收過程可作為治療高膽固醇血癥的作用靶點，可以研發高效的膽固醇吸收抑制藥物，用于冠心病等心血管疾病的防治。

2.3 腸道微生物與膽固醇的關系 腸道微生物能夠調節宿主膽固醇代謝[19]，其能影響小腸膽固醇吸收的速率。研究表明膳食膽固醇影響膽汁酸代謝，膽汁酸影響腸道微生物[20]。腸道內的一些正常微生物可產生膽固醇氧化酶，加速膽固醇的降解，從而維持體內膽固醇的正常水平[21-22]。腸道微生物轉化膽堿和左旋肉堿為三甲胺 (trimethylamine， TMA)，它隨后被代謝為氧化三甲胺 (trimethylamine oxide， TMAO)。TMAO可能增加泡沫細胞的形成，降低膽固醇的逆向轉運，從而增加動脈粥樣硬化的風險[23-24]。一項實驗研究在小鼠飼料中添加富含脂類磷脂酰膽堿的食物，造模(高脂血癥)成功后平均分成正常組和腸道菌群抑制組(注射廣譜抗生素3周)，腸道菌群抑制組顯著降低了膽堿誘導的巨噬細胞、泡沫細胞的形成[25]。因此，發現飲食依賴性磷脂酰膽堿代謝的腸道菌群失調和心血管疾病發病機制之間的關系，這也為動脈粥樣硬化性心臟病的新診斷試驗和治療方法的發展提供了機會。

3 冠狀動脈炎癥反應與腸道微生物

動脈粥樣硬化是與心血管功能障礙相關的慢性炎癥性疾病，它是由血管損傷或氧化損傷后血管中的血管病變或斑塊發展而來的[26-27]。斑塊主要由血細胞、泡沫細胞、脂類和鈣離子積累的蛋白組成[28- 29]，最終使血管擴張、血管堵塞和血管血流被抑制，導致血管壁破裂[30-31]。健康的腸道微生物可以加速機體新陳代謝，增強抗感染和炎癥的抵抗力[32-33]。腸上皮細胞是單層細胞，負責維持宿主和腸內容物之間的黏膜屏障，這對保護宿主免受感染和炎癥是非常重要的[34-35]。腸道微生物群可以防止不適當的炎癥發展，反過來又允許腸道微生物群在特定炎癥情況下存活[36]。因此，腸道微生物群與宿主上皮免疫系統之間的交流有助于控制黏膜炎癥的水平[36]。幾項研究表明黏膜屏障功能的破壞和隨后的腸道微生物群來源的內毒素血癥可能導致心臟代謝疾病[37-40]。腸道是一種需要血液的器官，由于血流量減少其絨毛和微絨毛容易發生功能性缺血。動脈在絨毛頂部附近形成密集的毛細血管網絡，這種解剖結構允許氧氣從動脈逆流交換到靜脈沿脈內的血管，這導致從基部到絨毛末端的組織氧濃度梯度下降[41]。在心力衰竭病人中，由于心排血量減少，腸道內的低灌注和充血會進一步破壞腸道的屏障功能，并通過細菌移位促進全身炎癥，可能導致病情進一步惡化[42-43]。補充益生菌可以增加緊密連接蛋白及胰高血糖素樣肽-2表達的水平，胰高血糖素樣肽-2可刺激腸黏膜生長，與緊密連接蛋白共同提高腸屏障功能，避免細菌縱向移位，降低血管內炎癥水平[44]。

4 中藥及其復方對腸道微生物的影響

黃連生物堿可以調節腸道微生物菌群[45]，能夠恢復由高脂高膽固醇飲食造成的腸道微生物菌群失衡。對腸道微生物失調的小鼠模型灌胃七味白術散湯劑后，細菌總數、酵母菌、乳酸菌和雙歧桿菌等均有明顯的增加，霉菌數目降低，調整了腸道微生物的數量比例，恢復了菌群平衡[46]。董開忠等[47]觀察參苓白術散對抗生素誘導的腸道菌群失調小鼠的影響，對造模成功的參苓白術散低、中、高劑量組連續給藥7 d，結果顯示其雙歧桿菌、乳酸桿菌較模型組升高，顯示參苓白術散能夠有效調節抗生素引起的腸道微生物菌群失調。大量單味苦寒類中藥如黃連、貫眾、板藍根、金銀花等均能保護腸道內微生物菌群生態平衡[48]。

5 針灸對腸道微生物的影響

針灸對腸道菌群具有調節作用，能明顯改善腸道菌群的多樣性及有益菌群的數量。許維丹等[49]觀察中藥配合針灸對肝硬化病人腸道微生物的影響，發現與治療前相比，乳酸桿菌、雙歧桿菌數量明顯升高，腸球菌、腸桿菌數量明顯降低。周莉萍等[50]從微生態學角度探索針灸減肥與腸道菌群調整的相關性發現：針刺治療后肥胖病人腸道菌群中需氧菌總數、厭氧菌總數、腸球菌均顯著減少，類桿菌明顯增加。侯天舒等[51]觀察電針對潰瘍性結腸炎大鼠腸道菌群的影響發現：電針能提高模型大鼠腸道菌群的豐度值及多樣性指數，使腸道菌群中乳酸桿菌、毛螺科菌含量增加，雙酶梭菌含量降低。雖然研究較多，但目前未見針灸對冠心病病人腸道菌群影響的相關報道，值得深入研究。

6 結 語

膽固醇的吸收和代謝、冠狀動脈硬化斑塊的炎癥損傷等均與腸道微生物的作用具有密切相關性，腸道微生物可以通過調節宿主膽固醇代謝、改變炎癥反應等過程影響冠心病，三者之間存在緊密相關的聯系，充分體現了“心與小腸相表里”理論。基于中醫理論“心與小腸相表里”，可以利用中醫藥調控腸道微生物的動態平衡達到預防冠心病等心血管疾病的效果。雖然目前對于冠心病與腸道微生物之間的緊密調節關系并未清晰，但為臨床方案的選擇和冠心病新藥的研發提供了全新的視角，為中西醫結合治療冠心病開辟了新的思路。