注射用紫杉醇脂質體發生脂質體聚集分層2例原因分析及對策

孫忠華，劉汝梅，冷萍，倪倍倍，李靜

（1．青島大學附屬醫院藥學部， 山東 青島 266000;2．青島市第八人民醫院康復科， 山東 青島 266000）

紫杉醇是從紅豆杉屬植物中提取的一種高效抗腫瘤活性的天然藥物，可促進微管雙聚體裝配并阻止其解聚，也可使整個細胞周期微管的排列異常，阻止細胞分裂期間微管星狀體的產生，從而阻礙細胞分裂，抑制腫瘤生長。目前美國已經將紫杉醇列為一線的廣譜抗腫瘤藥物。普通的紫杉醇溶劑內含有聚氧乙烯蓖麻油與脫水乙醇做助溶劑，容易引起過敏反應，且缺乏靶向性，副作用較大[1]，嚴重的不良反應可直接影響到患者用藥的依從性和治療效果，以及整個化療方案是否能順利進行?；颊咴谑褂闷胀ǖ淖仙即甲⑸湟簳r需要使用大量的激素和組織胺受體拮抗劑進行常規預處理，來降低或避免溶媒引發的過敏和超過敏反應[2]。新劑型紫杉醇脂質體注射液以凍干粉的形式存在，明顯提高了藥物穩定性[3]，可改變體內藥動學行為，具有緩控釋、不良反應少、療效高的優點，不僅解決了難溶性的給藥問題，也滿足了藥物制劑的很多要求[4]，已被廣泛用于卵巢癌的一線化療及卵巢轉移性癌的治療，以及曾用過含阿霉素標準化的乳腺癌患者的后續治療或復發患者的治療，還與順鉑聯合用于不能手術或放療的非小細胞肺癌患者的一線化療等。伴隨使用的不斷增加，紫杉醇脂質體注射液使用過程中的穩定性問題也日益凸顯出來，近期在我院發現了2例注射用紫杉醇脂質體溶液在正常配制使用過程中出現了脂質體聚集、分層的問題。

1 案例分析

案例1：2016年10月9號，靜脈用藥調配中心遵醫囑（紫杉醇脂質體210 mg入5% 葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注）為患者甲配制了紫杉醇脂質體（南京綠葉思科藥業有限公司，批號：216010109，效期2017年6月30）溶液。配制過程中嚴格按照說明書的要求：每瓶紫杉醇脂質體加入10 mL 5% 葡萄糖注射液，用紫杉醇脂質體專用振蕩器（振蕩頻率20Hz，振幅：X軸方向7 cm、Y軸方向7 cm、Z軸方向4 cm）振蕩5分鐘，后將預溶液注入到500 mL5%葡萄糖溶媒內。配制好的紫杉醇脂質體注射液當時混合均勻且無異常，經藥師復核后送到臨床科室，1小時后，臨床護士在給患者換藥前，發現紫杉醇脂質體注射液出現脂質體聚集、分層現象，立即電話通知靜脈用藥調配中心，相關人員迅速到達現場保留證據并聯系了南京綠葉思科藥業有限公司技術人員，技術人員通過現場照片及過程了解后，發來了他們公司有關脂質體聚集原因分析及解決方案，聲明如下：紫杉醇脂質體溶液為微粒分散體系，在葡萄糖溶液中溶解后，以極細小微粒形式分散在溶液中，臨床滴注時如出現溶液分層現象，一般為重力作用的影響，長時間靜置有可能出現該現象，此現象僅為物理現象，是可逆的，不會影響藥液的內在質量。解決辦法建議振蕩時間改為用紫杉醇脂質體專用振蕩器（振蕩頻率20 Hz，振幅：X軸方向7 cm、Y軸方向7 cm、Z軸方向4 cm）振蕩15分鐘，如果在配制使用過程中出現分層現象，外力作用輸液袋，藥液會重新分散，不影響正常使用。同時出具了南京綠葉思科藥業有限公司《注射用紫杉醇脂質體藥液分層現象質量分析報告》，報告中分別就紫杉醇脂質體注射液分層后上下層藥液的質量對比、分層后藥液重新分散性做了實驗，實驗結果顯示：紫杉醇脂質體溶液分層后上下層藥液的粒徑、平均粒徑和包封率檢測結果是一致的，分層現象不影響藥液的質量；將分層后的藥液手動搖勻，重新分散的藥液含量與剛剛配制的一致。提示若紫杉醇脂質體溶液出現聚集、分層現象，適當加以振搖藥液即可分散均勻，不影響藥品質量。在靜脈用藥調配中心、臨床護士和廠家相關人員三方在場的情況下，振搖已聚集分層的紫杉醇脂質體藥液，聚集分層的藥液確實又重新均勻分散，經過觀察均勻分散后的溶液未再出現聚集分層的現象。

案例2：2017年5月19日靜脈用藥調配中心遵醫囑（紫杉醇脂質體240 mg 入5% 葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注），為患者乙配制了紫杉醇脂質體（南京綠葉思科藥業有限公司，批號：116070509，效期2017.12）溶液，配制好的溶液當時混合均勻并無異常，經藥師復核后送到臨床科室，使用前也未發現異常，但在使用過程中出現了聚集、分層現象。臨床護士立即電話通知靜脈用藥調配中心，靜脈用藥調配中心接到電話后先調取配制過程監控，回顧配制過程：當天上午8∶58分，主管護師開始按醫囑配制紫杉醇脂質體溶液，每支按照說明書要求并采納了上次出現紫杉醇脂質體注射液聚集分層時技術人員的建議，用10 mL 5%葡萄糖注射液溶解，并按規定放置于紫杉醇脂質體專用振蕩器上振蕩15 min，上午9∶00開始震蕩，9∶15停止震蕩后將預溶的藥液注入液體袋子里稀釋，配制過程符合配制要求，配制好的溶液未發現任何異常，9∶40打包送往科室。通過監控回顧，初步排除操作不當的可能?？剖?1點開始使用，使用前未發現異常，也未在藥液里添加任何其他藥物，并嚴格按照要求進行了沖管，12∶30左右護士發現出現分層。懷疑還是因為重力作用出現的物理現象，并及時向臨床科室解釋了紫杉醇脂質體注射液出現聚集、分層的原因及處理辦法，現場指導臨床護士振搖藥液，發現分層的藥液重新均勻分散，初步印證了先前的判斷。囑咐臨床護士在患者使用過程中加強觀察，并做用藥后隨訪，發現患者乙未出現不適，各項檢查結果正常。

2 討論

2.1 紫杉醇脂質體注射液穩定性的影響因素

紫杉醇脂質體注射液溶于5% 葡萄糖注射液后，正常情況下穩定性較好，可以在室溫（25℃）和室內燈光下24小時內保持各項指標的穩定，但脂質體使用中易受到多因素影響破壞膜完整性，出現藥物滲漏，脂質體聚集、沉降或分層等現象[5]。具體影響紫杉醇脂質體注射液穩定性的因素主要可分為配制、使用過程中和生產過程中的影響因素。配制、使用過程中穩定性的影響因素主要有：振蕩器的選擇、振搖的時間、預溶的液體量、配制后放置的時間、運輸過程和儲存條件等。生產過程中的影響因素主要為制備工藝的選擇。目前紫杉醇脂質體制備方法較多，比較簡單實用的方法有超聲薄膜法和逆相蒸發法[6]。制備工藝的不同、制備的溫度和轉速等可直接影響脂質體的包封率及成品的穩定性。

2.2 紫杉醇脂質體注射液配制過程

說明書對紫杉醇脂質體配制過程有嚴格的要求：配置前先向瓶內加入10 mL5%葡萄糖注射液預溶，再使用專用振蕩器（振蕩頻率20 Hz，振幅：X軸方向7 cm、Y軸方向7 cm、Z軸方向4 cm）振蕩5分鐘。但實踐研究及查閱相關資料后發現，紫杉醇脂質體凍干粉在預溶時加入10～15 mL5%葡萄糖注射液，使用專用渦輪電子振蕩器振搖15 min時，混懸液中藥物粒徑、包封率效果最佳。普通振蕩器在相同的振搖時間下藥物顆粒粒徑較大，分布不均勻，容易引起成品輸液發生聚集、沉淀或分層等不穩定現象[5]，而且振蕩器使用一段時間后，振蕩頻率、振幅可能發生改變，一旦不符合紫杉醇脂質體的預溶要求，會影響預溶藥液的粒徑、分布均勻度等，進而影響到藥液的穩定性。所以選用紫杉醇脂質體專用振蕩器并保證振蕩頻率和振幅穩定，對配制好的成品輸液的穩定性至關重要。建議在配制過程中必須使用紫杉醇脂質體專用振蕩器，保證振搖時間為15 min，同時根據振蕩器的使用情況特別是振蕩頻率和振幅的變化，定期更換專用振蕩器。

2.3 紫杉醇脂質體注射液使用注意事項

紫杉醇脂質體注射液使用中，護士應密切觀察患者的生命體征，掌握可能出現的各種不良反應，并及時采取正確的預處理和護理，做好延伸護理，對腫瘤患者繼續治療和提高生活質量有重要的意義[7]。輸注過程中應注意避免紫杉醇脂質體接觸生理鹽水或其他非5%葡萄糖注射液，建議滴注前后給予5%葡萄糖注射液沖管。輸注時應選用符合國家標準的一次性普通輸液器輸注，以免影響滴注[8]。運輸、儲存過程中也要嚴格按照紫杉醇脂質體的運輸、儲存要求操作，特別是儲存需用冰箱冷藏，所以要嚴格冷鏈管理，臨用前從冰箱中取出，現配現取。

2.4 紫杉醇脂質體注射液使用中出現聚集、分層現象的處理

紫杉醇脂質體注射液在臨床使用中一旦出現聚集、分層現象，應及時分析原因并區別對待。如果是因放置時間較長，在重力作用下出現的聚集、分層現象，適當振搖，可使藥液重新分散均勻，不影響質量，可以繼續使用，同時臨床醫護人員應加強觀察和巡視，防止病人出現不適或其他情況。如果藥液經振搖后仍不能均勻分散，或者懷疑是藥品質量、配置不當引起的聚集、分層，則應立即停止使用，保留證據，查找原因并按照藥物相關性不良事件報告流程報告。根據最終的調查結果做出相應的對策，如果聚集、分層是因配制、使用環節不當造成的，則應充分利用好追蹤方法學、根本原因分析、PDCA循環等管理工具，做到持續改進，減少或避免同類事件的發生；如果是藥品質量原因，則應報告相關部門按照醫院的相關規定處理。

紫杉醇作為一線抗腫瘤藥物，在臨床中的地位越來越高；脂質體既可用于載親水性藥物也可用于載親脂性藥物，是一種理想的腫瘤給藥系統[9]。二者的完美結合可更好的造?；颊摺Ｗ仙即贾|體較普通紫杉醇不僅能使藥物在體內的濃度維持較長時間，還能使藥物更好的聚集于腫瘤靶向組織，從而提高療效，減少毒副作用[10]。為了確保紫杉醇脂質體注射液的質量，減少使用過程中脂質體聚集、分層等不穩定現象的發生，須從生產、運輸、儲存、配制、使用等各環節規范操作，嚴格把關。當然紫杉醇脂質體注射液自身還存在一些缺陷和不足，有待進一步改進，持續研制穩定性更高，靶向性、療效更好，副作用更低的劑型以及篩選更好的制備工藝也尤為重要。