18F-FDG PET/CT預測腎透明細胞癌病理分級的可行性分析

趙 虹，李 勇

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 PET-CT室，黑龍江 哈爾濱150001)

腎細胞癌是腎臟最常見的惡性腫瘤，其發病比較隱匿，臨床癥狀較輕微，約有30%的腎細胞癌患者在確診時已為腫瘤進展期[1]，故病死率很高。腎透明細胞癌約占腎細胞癌(RCC)的75%-80%，病理級別越高惡性程度也隨之增加。超聲、CT、MRI雖容易發現原發病灶，但對鑒別原發病灶的病理分級及臨床分期有一定的局限性。18F-FDG PET/CT 是一種先進的核醫學影像設備，已普遍應用于良惡性腫瘤的鑒別、分期及療效評價。

1 腎細胞癌病理分型

2004年世界衛生組織(WHO)將RCC分為幾種不同的組織學亞型。這些亞型包括透明細胞癌(ccRCC)、乳頭狀細胞癌(pRCC)、嫌色細胞癌(chRCC)、遺傳性癌癥綜合征、多房性囊性RCC、集合管癌、髓樣癌、黏液性小管狀梭形細胞癌、神經母細胞瘤相關的RCC、Xp11.2易位-TFE3癌和未分類癌。2016年WHO又新增加了6種類型[2]：遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌相關性腎細胞癌、MiT 家族易位性腎細胞癌(包括Xp11.2易位-TFE3癌和t(6，11)易位性腎癌)、琥珀酸脫氫酶缺陷相關的腎細胞癌、管狀囊性腎細胞癌、獲得性囊性腎疾病相關性腎細胞癌、透明細胞乳頭狀癌，并將多房性囊性腎細胞癌更名為低度惡性潛能的多房性囊性腎細胞腫瘤。透明細胞RCC是最常見的亞型，且預后較差。

2 腎透明細胞癌病理分級

2.1 Fuhrman分級

Fuhrman分級是腎細胞癌在臨床實踐中應用最廣泛的分級系統之一。1982年Furhman等人[3]以細胞核大小、形狀和核仁突出性為基礎，分析了105位腎細胞癌患者從而定義了該系統。其分級標準如下：Ⅰ級腫瘤細胞核大小約10 μm，呈圓形且均勻，核仁不明顯或不存在；Ⅱ級腫瘤細胞核大小約15 μm，有不規則的輪廓，并且在400倍光鏡下可見核仁；Ⅲ級腫瘤細胞核大小約20 μm，有明顯不規則的輪廓，100倍光鏡下可見明顯的核仁；Ⅳ級腫瘤類似于Ⅲ級腫瘤，但具有奇異的多葉核仁和染色質團塊。Fuhrman等級是判斷腎癌惡性程度、預測腫瘤侵襲性和潛在轉移的重要指標[4]，對腎癌的預后判斷有重要的指導意義。但此分級系統還存在一定局限性：整個研究人群中的75%都是Ⅱ級和Ⅲ級的腫瘤患者；隨訪中少數患者信息有限及缺乏標準化治療；該研究只分析了RCC中的ccRCC、pRCC、chRCC三種亞型。上述問題導致此分級系統重復性不理想，當評價結果存在爭議時，分級的指標不能提供客觀的標準，但它仍在臨床實踐中被廣泛采用。

2.2 WHO/ISUP分級

2012年國際泌尿病理學會(ISUP)提出了一種新型的分級系統[5]，根據核仁突出的程度，將ccRCC和pRCC重新進行分級，使其對于預后的提示意義更為顯著，以此取代 Fuhrman 分級系統。ISUP分級同樣分為4級，Ⅰ級：400倍光鏡下，瘤細胞沒有核仁或具有不明顯的嗜堿性核仁；Ⅱ級：400倍光鏡下，瘤細胞可以見到清晰的嗜酸性核仁，或者在100倍下可以見到不清晰的核仁；Ⅲ級：100倍光鏡下，可以見到清晰的嗜酸性核仁；Ⅳ級：核仁呈明顯多形性，可見瘤巨細胞和/或肉瘤樣和/或橫紋肌樣分化的瘤細胞。ISUP 分級系統僅適用于ccRCC和pRCC，目前尚無證據證明此分級對腎嫌色細胞癌預后有意義，共識指出不需要對chRCC進行ISUP分級。WHO/ISUP分級的可重復性可能高于Fuhrman分級，但對于WHO/ISUP分級的應用目前尚未普及，是否存在其他問題尚未可知，因此還需要大量臨床實踐來證明。

3 18F-FDG顯像原理

氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)是一種能夠被惡性腫瘤細胞攝取的葡萄糖類似物，也是一種葡萄糖代謝示蹤劑，其在體內的生物學行為也與葡萄糖相似。18F-FDG經靜脈注射進入體內后，因與葡萄糖具有相同的攝取轉運過程，依靠細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白(GLUT1-4)跨膜進入細胞，后在己糖激酶的作用下被磷酸化形成18F-FDG-6-磷酸。但與葡萄糖-6-磷酸不同的是，18F-FDG-6-磷酸的2位羥基被18F取代，不能被進一步代謝，同時也難以回到細胞外，從而滯留堆積在細胞內。細胞對18F-FDG的攝取量與其葡萄糖代謝率成正比，故體內葡萄糖代謝率越高的器官組織，攝取聚集18F-FDG越多。惡性腫瘤細胞的代謝特點之一是對葡萄糖的攝取和利用(消耗)較正常組織明顯增高，表現為腫瘤部位18F-FDG聚集異常增加，在PET顯像時就呈現為異常放射性濃聚影。

葡萄糖進入腫瘤細胞后，主要有三種途徑：糖原合成、糖酵解(包括有氧和無氧)和磷酸戊糖途徑(PPP)。糖原是一種葡萄糖聚合物，用于儲存葡萄糖，似乎在某些類型的癌細胞(特別是透明細胞癌和缺氧的早期階段)中積聚，但不是癌細胞中葡萄糖代謝的核心組成部分[6]。相反，糖酵解和PPP之間的相互作用非常重要。糖酵解無疑是癌細胞關鍵的能量代謝途徑，有文獻報道PPP也與腫瘤細胞的發生發展有密切聯系[6]。正常情況下，PPP能夠被腫瘤抑制基因p53阻止，而在某些癌細胞中p53容易產生突變，使葡萄糖的PPP加速進行，產生大量NADPH和核糖-5-磷酸，滿足腫瘤細胞生長過程中的大量DNA復制。在磷酸戊糖途徑中，與糖酵解一樣，18F-FDG在己糖激酶的作用下形成18F-FDG-6-P，因18F-FDG的特殊性，不能進一步代謝，從而堆積在細胞內。這也是18F-FDG腫瘤顯像的原理之一。

4 18F-FDG PET/CT診斷腫瘤的可靠性與不可靠性

4.1 可靠性

PET/CT是一種代謝和解剖學雙模成像的檢查設備，其在高代謝灶定性方面存在明顯優勢，主要原因是能夠容易正確識別生理性攝取和CT提供病變的形態學特征。腫瘤18F-FDG PET顯像的準確性已高達85%，由于PET與CT的結合，準確性又提高了10%-15%[7]，并且還對腫瘤初始分期、治療優化、復發后再分期和監測治療反應方面有重要作用。18F-FDG PET /CT在惡性腫瘤中的可檢測性取決于腫瘤相對于周圍正常組織18F-FDG攝取的程度。通常情況下癌細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白表達增加，以及促進糖酵解的己糖激酶和磷酸果糖激酶活性也增加，從而導致癌細胞膜上葡萄糖攝取增加和/或癌細胞中糖酵解速率增加，使腫瘤中18F-FDG攝取增加。

4.2 不可靠性

一般來說，葡萄糖攝取越多，腫瘤惡性程度越高,進展越快，預后也越差。但18F-FDG是一種非特異性顯像劑，它的分布不僅限于惡性組織，還有其它組織的攝取或排泌,在許多炎癥狀態下，包括急性感染、活動性肉芽腫形成、膿腫，甚至急性骨折，FDG的攝取都會增多。而有些惡性腫瘤的FDG攝取減低，例如胃印戒細胞癌、腎透明細胞癌等。此外，血糖含量、肌肉活動、缺血、局部充血等也會影響到FDG的攝取。

5 18F-FDG PET/CT診斷腎癌

對于泌尿系統癌癥診斷方面，特別是腎細胞癌患者，腫瘤偶爾攝取FDG水平較低，使其診斷受限。因此，在許多指南中，包括歐洲泌尿學協會[8]和歐洲腫瘤內科學會[9]的指南，不推薦用18F-FDG PET/CT診斷RCC。

5.1 18F-FDG PET/CT診斷腎癌不敏感

18F-FDG在原發性腎細胞癌中的應用具有挑戰性。一項Meta分析[10]的結果顯示，對于腎臟病變，18F-FDG PET的敏感性和特異性分別為62%和88%。有文獻報道[11]，18F-FDG PET診斷RCC的敏感性和特異性分別為47%-94%和80%-100%。因此18F-FDG PET/CT診斷腎細胞癌的作用仍不確切，可能原因如下：1)18F-FDG通過腎臟的生理排泄使得難以在18F-FDG積聚的高背景下顯現結構和腫瘤；2)ccRCC是由富含糖原的細胞組成，腫瘤細胞膜葡萄糖轉運體-1表達水平減低，通常不攝取或最小限度地攝取18F-FDG[12]。盡管如此，在臨床工作中，我們同樣發現，在高背景下低攝取性的腎細胞癌具有明顯的陰性可識別性，其診斷率較高。

5.2 18F-FDG PET/CT診斷腎癌的優勢

眾所周知，RCC診斷的主要方式是增強CT，病變在CT掃描中不同地表現為等密度、低密度或高密度，CT增強比18F-FDG PET/CT更敏感但不具特異性。磁共振成像(MRI)通常僅用于CT禁用的患者，例如孕婦或對碘造影劑過敏者。超聲、CT、MRI對于疾病的早期診斷、分期和監測非常重要，但存在一定局限性，主要表現在對腎癌診斷的特異性較差及在小轉移灶的檢出方面敏感性較低。與常規影像檢查相比，18F-FDG PET/ CT在判斷腎癌骨轉移方面比骨掃描具有更高的靈敏度和準確度。Win和Aparici[13]回顧性分析了315例RCC患者的18F-FDG PET/CT圖像，發現其在檢測RCC的所有轉移性病變中表現出100%的敏感性和100%的特異性，其中檢測到的最小病變為7 mm的淋巴結。因此該成像技術對腎癌患者的治療決策方面有巨大潛力，建議將18F-FDG PET/CT納入RCC的常規標準方案中。

6 18F-FDG PET/CT在腎透明細胞癌分級中的應用

腫瘤中FDG的攝取與存活的腫瘤細胞的代謝率成正比，其惡性程度與腫瘤細胞的代謝率成正比，因此18F-FDG PET/CT可以用于預測腫瘤侵襲性。

有文獻報道，原發性RCC的FDG攝取與Fuhrman分級或組織學類型無關[11,14]。但在臨床實踐中，我們發現高級別ccRCC通常顯示18F-FDG攝取增加。Takahashi等人[5]證實了18F -FDG攝取與核級之間有相關性。Nakajima等人[16]在154例RCC腫瘤的研究結果也顯示，高級別腎透明細胞癌(Ⅲ、Ⅳ)的SUVmax高于低級別(Ⅰ、Ⅱ)。邸麗娟等人[1]的研究結果也與上述結論相符。但是SUVmax可以受許多因素的影響，如血糖水平、溫度、肌肉活動、腎臟本底代謝等，因此對SUVmax進行標準化可能對鑒別高低級別腎透明細胞癌更有意義。之后，Noda、隋軍等人[17，18]將腫瘤SUVmax分別與肝臟、脾臟、降主動脈的平均SUV比值作為評價參數，發現這些參數較單一的SUVmax更能提高PET/CT鑒別高級別腎透明細胞癌特異性的能力。由此我們可以發現，18F-FDG PET/CT對ccRCC病理分級有顯著作用。Nakajima還研究了手術切除前RCC患者的代謝腫瘤體積(MTV)和總病變糖酵解(TLG)，發現 MTV和TLG與無進展生存期(PFS)呈負相關[19]，術前MTV和TLG高的患者總生存期較短，MTV、TLG與患者預后有一定聯系。

7 結語

盡管18F-FDG PET/CT已被證明有助于許多癌癥的診斷和療效評價，但其在RCC中的價值仍處于進化階段。隨著許多新型的正電子示蹤劑的發明，對于腎癌診斷及腎癌病理分級的評估均會有明顯的提高，例如CAIX，它對轉移性透明細胞癌顯示出良好的敏感性和特異性[20]，隨著利用ccRCC特征的特定放射性示蹤劑的發展和進步，以及新版WHO/ISUP分級標準進一步明確，PET/CT在腎透明細胞癌病理分級方面所發揮的作用也會越來越明顯。