艾滋病合并馬爾尼菲藍狀菌病患者預后的影響因素＊

余豐 梁飛立

馬爾尼菲藍狀菌病（PM）是青霉菌屬中獨一無二的溫度雙相性真菌，而播散性PM病情較重，隱匿起病，復雜多變，患者死亡率高。由于AIDS患者免疫功能缺陷，導致PM感染機會增加。患者感染PM后，若治療不及時，病變可波及多個臟器，最終造成多器官功能衰竭而死亡[1]。全球每年約有5 000例AIDS合并DPM患者死亡，死亡率高達29%[2-3]。國內外學者對AIDS合并PM預后影響因素進行了大量研究，本文就近年來的相關研究做如下綜述。

1 實驗室因素

1.1 腎功能

肌酐（creatinine，Cr）和血清尿素氮（bloodureanitrogen，BUN）是腎功能兩個重要指標。PM產生的毒素可使患者在AIDS終末期發生感染性休克、DIC、呼吸功能衰竭和腎功能損害[4]。單因素及多因素分析表明，Cr、BUN可以顯著地預測青霉菌病的診斷及治療效果，Cr、BUN越高患者病情越危急[5]。國內相關報道也有相同的結果[3-4]。

1.2 炎性因子

當機體受到感染或組織損傷時，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）會升高。艾滋病患者機體內C反應蛋白水平較正常人高[6]。PM作為AIDS患者晚期嚴重的機會性感染，CRP可能參與加快病情發展的過程，是患者預后的預測信號。腫瘤壞死因子、D-二聚體、白細胞介素-6等其他炎性因子亦參與機體全身炎癥反應綜合征的過程，與CRP共同被證實為AIDS合并PM患者死亡的危險因素[6]。

1.3 血紅蛋白

AIDS患者的預后情況和疾病進展速度與血紅蛋白（hemoglobin，Hb）水平密切相關。靳昌忠等[7]研究證實，Hb升高可預示AIDS治療的成功，Hb下降與CD4細胞下降有關。Chen等[8]認為，87.5%的青霉菌病患者存在貧血，且Hb水平影響著青霉菌病患者的預后。但部分研究未充分證實兩者具有相關性，可能與一些貧血患者在治療期間接受輸血有關[9-10]。

1.4 血小板

播散性PM能在正常體溫條件下繁殖生長，極易侵犯血管，危險度及致死率高于其他AIDS真菌感染。當PM侵犯血管后，可破壞血管內皮，聚集血液中的血小板（blood platelet，PLT），使血管內微小血栓形成，消耗血清中PLT。此外，PM可侵犯骨髓造血系統，減少PLT。PLT減少程度與播散性PM嚴重程度呈正相關，成為AIDS合并PM患者的死亡因子之一。Le等[10-12]研究表明，PLT計數與AIDS合并PM患者的病死率呈負相關，PLT減少是AIDS合并PM患者死亡的危險因素。

1.5 肝功能

PM侵犯肝臟時，會引起中毒性肝損害。吳念寧等[11]研究證實，血清ALT、AST、ALB為影響AIDS合并PM患者預后相關因素。劉金紀等[12-13]報道，高膽紅素血癥為AIDS合并PM患者死亡的獨立危險因素。因此，積極治療肝臟疾病對AIDS合并PM患者的預后十分重要。袁雕[5]研究表明，AIDS合并PM患者死亡率下降與TBIL計數升高有關，究其原因可能為TBIL升高可導致患者出現黃疸，促使患者較早就醫，從而降低病死率。

1.6 CD4+T淋巴細胞

國際上采用CD4+T淋巴細胞計數來監測AIDS的進程，是評估預后的重要參數。研究表明，基線CD4+T淋巴細胞低是AIDS患者死亡的獨立危險因素[14]。CD4+T淋巴細胞計數越低，說明免疫功能缺陷越嚴重，臨床救治越困難。在就診的PM合并AIDS患者中，大部分患者CD4+T淋巴細胞計數均＜100個/μl，且＜50個/μl的患者超過80%[15]。當CD4+T淋巴細胞計數較高時，AIDS合并播散性PM患者的預后較好[3，5，8，11]。但在歐汝志等[16]研究中，存活組CD4+T淋巴細胞計數較死亡組低。原因可能為：（1）死亡組病例數少；（2）合并機會性感染；（3）開始接受抗逆轉錄病毒治療（HAART）[15]。因此，HAART是“越早越好”。

1.7 白細胞

歐汝志等[16]研究中，通過多元邏輯回歸分析得出白細胞升高是AIDS合并PM預后不良的主要危險因素（OR=2.216）。若臨床中遇到白細胞升高的AIDS合并PM患者應極度重視，通過加強有效的抗感染治療及時抑制炎癥反應，為患者的康復爭取時間。

2 臨床癥狀及體征

國內研究表明，AIDS合并PM死亡組與存活組腹膜刺激征、消化道大出血、呼吸困難、腹痛等因素比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組是否接受HAART、臍凹皮疹、性別、抗真菌治療方案、病程、發熱、年齡對比，差異均無統計學意義（P＞0.05）[11]。研究結果與文獻[16-17]報道相似。AIDS晚期，PM可播散至腹部，導致患者出現腹膜刺激征、腹痛等臨床表現，為真菌播散感染或腹膜細菌感染的征象。文獻[18]報道，出現腹膜刺激征、腹痛等臨床表現的患者通常病情較重，預后不良。肺部是AIDS患者眾多合并癥中最主要的受累器官，肺部感染被視為AIDS患者出現呼吸困難最常見的因素，同時也是導致死亡率上升的主要原因。結核或非結核分枝桿菌、寄生蟲、弓形蟲、病毒、細菌及真菌等被認為是AIDS相關性肺部感染的主要病原體[19]。臨床醫師在診療活動中應詳細詢問患者病史并仔細進行體格檢查，以期準確評估預后及采取治療措施。

3 個體因素

3.1 感染途徑

國內學者認為，靜脈吸毒感染是AIDS合并PM患者死亡的危險因素[12]。Kohli等[20]認為，吸毒人員死亡率高是由于免疫功能受到嚴重抑制，且患者就診時間較晚，常合并嚴重的AIDS相關疾病如敗血癥、肺炎、心內膜炎、肺孢子蟲肺炎及消耗綜合征等。此外，由于患者長期的不良行為導致家庭破裂、社會關系緊張，得不到積極的治療及心理支持；同時，由于患者服藥依從性差，免疫功能得不到有效恢復，使治療過程困難重重[21]。

3.2 年齡

Guaraldi等[22]研究發現，年齡≥50歲是AIDS患者死亡的獨立危險因素。國外一項研究結果顯示，經實驗室確診艾滋病3個月內的患者年齡每增長10歲，死亡風險增加1.58倍（95%CI：1.30，1.92），3個 月 后 為1.41倍（95%CI：1.30，1.52）[23]。Zhang等[24]研究結果表明，60歲及以上AIDS患者的死亡風險為18～44歲患者的1.9倍（95%CI：1.5，2.2）。梁飛立等[25]認為，老年AIDS感染者/AIDS患者就診時間較晚，多屬于AIDS晚期，入院時CD4細胞計數極低，存在多重機會性感染、低鈉血癥、貧血、低鉀血癥及診斷不明疾病等，且常合并心臟病、高血壓、糖尿病、腦梗死等各種老年相關性疾病，治療風險大，均是老年患者病死率高的原因。對于老年患者，無論是死亡率還是進展為AIDS相關疾病率均高于年輕人。如老年AIDS患者合并PM感染，會顯著增加病死率。因此，給予老年人群高度關注有望提高生存率。

3.3 發病前是否接受HAART

李芳等[13]關于AIDS合并PM患者的研究表明，未接受HAART患者生存率明顯低于接受HAART患者，且均是在出現機會性感染后才確診AIDS。可見HAART是實際工作中不可忽視的一項內容，及早接受HAART可減少死亡風險，改善患者預后，與李凌華等[4]報道相似。此外，規范的HAART能重新建立機體免疫功能，最大程度抑制HIV的復制，提高CD46T細胞計數。HAART不但能延長患者生命及提高生存質量，減少各種機會性感染的發生，還可恢復機體免疫功能，間接增強抗真菌效果。但在HAART早期，特別是1～2個月，需警惕免疫重建綜合征導致病情加重，危及患者生命。短期內使用小劑量激素可抑制免疫反應，值得臨床醫師考慮[26]。國內部分研究認為，是否采用HAART與AIDS合并PM疾病預后無關[11，12，16]。因此，相關問題有待進一步研究。

4 合并癥

PM為AIDS晚期常見的機會性感染，患者常存在其他機會性感染。若AIDS合并PM患者存在丙肝及結核，死亡的風險將會明顯增加[27]。被丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒感染的患者合并AIDS將導致肝炎病毒復制加速，病毒載量升高，肝臟損傷程度加重，從而使肝纖維化過程加快，臨床癥狀嚴重，增加病死率[28]。國內多項研究一致認為，耶氏肺孢子蟲肺炎（PCP）是AIDS患者死亡的危險因素[12，13，17]。若PM與PCP感染同時出現，可使病情更加錯綜復雜，易引起誤診、漏診，耽誤治療時機。PCP患者在臨床上沒有特征性的癥狀和體征，若未經及時治療，病程進展迅速，病情危重，在短期內可死于嚴重的呼吸衰竭。但PM與PCP均是可治愈性疾病，臨床應提高對兩者的認識，及早進行鑒別診斷并采取相應治療措施，可有效降低病死率。其他少見的嚴重合并癥如卡波氏肉瘤、真菌性肺炎、敗血癥、隱球菌及中樞神經系統感染等也應引起重視，積極對患者進行治療，以期改善預后。

5 并發癥

張堅生等[17]研究中，27例PM合并AIDS死亡病例中有4例（14.8%）并發粒細胞缺乏癥，7例（25.93%）并發急性左心功能衰竭，10例（37.04%）并發急性腎功能不全，11例（40.7%）并發消化道出血，12例（44.44%）并發Ⅰ型呼吸衰竭，13例（48.2%）并發彌散性血管內凝血（DIC），20例（74.1%）并發多器官功能衰竭綜合征（MODS），22例（81.5%）并發感染性休克，25例（92.6%）并發代謝性酸中毒。急性腎功能不全和急性呼吸功能不全是導致MODS的最常見疾病。近50%的患者同時出現DIC、MODS、感染性休克及代謝性酸中毒，且多種嚴重并發癥相互促進，導致病情迅速惡化。DIC可引起嚴重的消化道出血。由于PM可侵犯血管，當消化道上皮組織被侵犯損傷時，消化道出血難以被各類止血藥控制，死亡率較高[17]。另外，合并巨細胞病毒腸炎等感染也可以引起消化道出血，如得不到及時治療，預后極差[17]。

6 病原菌培養時間

PM的臨床癥狀多不典型且復雜多樣，典型的臍凹樣皮疹少見，臨床上診斷困難[29]。病原菌培養時間越短，患者就能盡早應用敏感抗生素，從而延緩疾病進展，改善預后。因此，為了降低病死率，提高PM的診斷水平，應尋求更敏感快速的病原診斷方法。吳念寧等[11]研究結果顯示，病原菌培養時間越長，AIDS合并播散性PM患者死亡率高可能有以下原因：（1）抗真菌治療未足有效療程；（2）患者就診時已屬于疾病晚期，病情危重，病變快，抗真菌治療藥物未達到有效作用前患者已死亡。國內研究表明，死亡組與存活組的真菌培養陽性報告時間比較，差異有統計學意義（P＜0.05），死亡組的培養時間短可能與每單位血液中菌量多、病原體活力強等因素有關[16]。

7 抗真菌治療

AIDS合并播散性PM患者未經抗真菌治療，短期內病死率約為100%[9，30]。抗真菌治療的療程及方案也可影響疾病預后。國內外研究顯示，僅使用氟康唑治療是AIDS合并PM患者死亡的危險因素，而兩性霉素B（AmB）的及早使用是患者生存的保護性因素[12，29]。在臨床中，PM對氟康唑敏感度低，治療失敗率高，僅使用氟康唑易耽誤疾病最佳治療時期[12]。AmB被臨床認定為首選抗青霉菌藥品，具有療效好、耐藥株少等優點。但AmB毒副作用極大，肝腎功能損害、低鉀血癥、周圍神經麻痹等患者不建議使用。謝志滿等[31]研究顯示，抗艾滋病病毒治療和伊曲康唑序貫療法可減少AIDS合并PM復發，降低死亡風險。研究表明，對于有肝腎功能損害或不能耐受兩性霉素B的患者，伏立康唑在安全性及療效方面更具優勢[32]。吳念寧等[11]研究結果顯示，使用伊曲康唑或氟康唑與AmB治療效果無差別。筆者認為，可能與多數患者就醫時間晚，病情重，治療不及時有關。因此，臨床診療工作中應對患者及時進行抗真菌治療并堅持足夠的抗感染療程，有望降低AIDS合并播散性PM患者的死亡率。如患者CD4+T淋巴細胞極低，有臍凹樣皮疹、不明原因的血常規三系減少等較明顯的播散性PM表現時，不必等待病原學結果，需及時使用抗真菌治療藥物，避免錯過最佳救治時機，使病情惡化。

AIDS合并PM患者臨床癥狀復雜多樣，合并癥及并發癥多，病情危重，死亡率高。老年、CD4+T淋巴細胞低、吸毒、肝腎功能損害、貧血、白細胞高、炎性因子高、低PLT、是否接受HARRT等是影響預后的重要因素。臨床醫師應加深對以上危險因素的認識并及時采取預防措施和相應治療，以降低AIDS合并PM患者病死率，改善預后和生活質量。