中藥防治原發性痛經機制研究進展

孫蘭，李家春，王振中

(1.江蘇食品藥品職業技術學院，江蘇 淮安 223003； 2.江蘇財經職業技術學院，江蘇 淮安 223003； 3.中藥制藥過程新技術國家重點實驗室，江蘇 連云港 222001)

痛經(Dysmenorrhea)是臨床最常見的疾病，多發于生育年齡的女性[1]。痛經在臨床上主要分為原發性痛經(Primary dysmenorrhea，PD)和繼發性痛經(Secondary dysmenorrhea，SD)[2]。PD一般在初潮開始或初潮后6～24個月就會發生[3]。疼痛通常持續8～72 h，在月經的第一或第二天是最嚴重的，并且可以輻射到背部和大腿[4]。繼發性痛經是由明確的疾病引起的痛經，如子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、盆腔炎炎性疾病[5]，痛經出現的時間是在正常行經2年后才開始發生[6]。流行病學研究表明原發性痛經是目前婦科最常見疾病，影響世界上50%的女性，其中10%患者癥狀嚴重，是影響婦女正常工作和生活質量的常見原因[7]。在中國，33.2%女性患有痛經,其中36.1%的月經痛患者為原發性痛經。原發性痛經在中國女大學生中的發病率為60%～80%[8-9]。非甾體抗炎藥是臨床常用的治療原發性痛經的藥物，能夠減輕疼痛反應，但易引起胃腸道等不良反應，多數患者不能耐受。中醫藥治療原發性痛經的歷史悠久，但其作用機制不明確。本研究以原發性痛經病理機制為主線，將近年來中醫藥防治原發性痛經的機制研究進行綜述。

1 中藥防治原發性痛經的機制研究研究

PD風險因素主要有吸煙、初潮過早、月經周期長且量多、體重指數過高、飲酒、家族史、年齡及未孕女性。PD發病機制中最廣泛接受的解釋是子宮的前列腺素(PGs)生產過剩，子宮內膜脫落細胞崩解使前列腺素釋放增加，引起子宮收縮，從而造成子宮缺氧，并最終導致疼痛。另外，研究表明原發性痛經與精氨酸加壓素(Arginine vasopressin，AVP)、縮宮素(Oxytocin，OT)、鈣離子(Ca2+)、一氧化氮(Nitric oxide，NO)、內啡肽(Beta-endorphin，β-EP)、血管內皮素1(ET-1)和組胺(Histamine)濃度等的變化有關。

1.1 對前列腺素的影響

Yang L等[10]研究發現，葛根湯能夠降低縮宮素誘導痛經小鼠模型子宮組織PGF2α的含量。余青等[11]發現當歸-川芎能對抗PD小鼠子宮平滑肌痙攣，其機制與抑制PGF2α生成,提高PGE2、P水平相關。齊峰等[12]研究發現,當歸四逆湯對原發性痛經大鼠具有降低大鼠子宮內膜中PGF2α含量和增加 PGE2含量的作用，結果提示這可能是當歸四逆湯治療原發性痛經的機理之一。郭起岳等[13]用烏雞白鳳丸灌胃治療PD大鼠，結果顯示，受試藥物顯著降低大鼠子宮組織中PGF2α/PGE2比值，烏雞白鳳丸治療原發性痛作用機制可能與調節子宮組織內PGF2α和PGE2含量相關。趙盼等[14]研究發現,赤雹果總有機酸治療原發性痛經的作用機制可能是通過抑制大鼠PGF2α的釋放或合成。研究發現婦科痛經丸、當歸芍藥散均能減少痛經模型子宮內膜細胞PGF2α釋放，且當歸芍藥散能夠下調環氧化酶-2(COX-2)的核酸轉錄及蛋白表達[15-16]。

1.2 對縮宮素及受體的影響

方玲等[17]研究發現,月舒滴丸治療原發性痛經與減少子宮平滑肌細胞OTR蛋白表達，減少子宮平滑肌細胞對OT的敏感性及有效調節大鼠子宮內膜上皮細胞前列腺素水平相關。

曹秋實等[18]發現給予當歸-川芎后，與模型組比較，小鼠子宮內膜組織中E2、AVP、OT、OTRmRNA及OTR蛋白的表達均降低，提示當歸-川芎對抗原發性痛經小鼠痛經作用的內分泌機制可能與降低子宮內膜組織中E2、AVP、OT、OTRmRNA及OTR蛋白的表達水平有關。陳小莉[19]研究顯示，隔藥餅灸命門穴治療能有效的改善原發性痛經模型大鼠的扭體反應，即該治療方法對原發性痛經有較好的治療效果，降低大鼠血清OT的含量及抑制OTR蛋白表達，可能是隔藥餅灸命門穴治療原發性痛經模型大鼠的鎮痛機制的兩個重要機制。

1.3 對鈣離子的影響

Chen Y等[20]研究顯示,元胡止痛丸治療原發性痛經的機制包括減少氧化應激、抑制過度炎癥反應、抑制細胞外Ca2+的內流從而減輕離體大鼠子宮收縮，具有較好的臨床應用前景。裴培田等[21]研究表明，舒經玫瑰膠囊防治小鼠原發性痛經與降低小鼠子宮組織勻漿中MDA和Ca2+的含量有關。張來賓等[22]研究顯示，艾葉提取物能夠降低Ca2+含量，對原發性痛經模型小鼠具有鎮痛作用。姚鑫等[23]研究顯示,香附四物湯抑制原發性痛經的作用機制可能與影響子宮組織中NO，Ca2+水平及提高超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase， SOD)活力有關。Huang L等[24]研究發現,高良姜80%的醇提取物能夠顯著降低縮宮素誘發小鼠原發性痛經模型子宮組織Ca2+的含量。Thaina P等[25]研究表明,姜黃提取物可能通過抑制細胞外Ca2+內流而引起離體大鼠子宮松弛，進而緩解痛經癥狀。Liu P等[26]研究發現，香附四物湯具有抑制Ca2+通道作用，可以緩解縮宮素引起的小鼠痛經癥狀。

1.4 對一氧化氮的影響

王團結等[27]發現,沒藥醇提物能夠顯著降低縮宮素誘導痛經小鼠扭體次數，提高痛經小鼠子宮組織中NO水平，改善小鼠痛經模型的病理異常。吳宜艷等[28]研究顯示,痛經舒口服液通過增加小鼠血清中谷胱甘肽氧化物酶(Glutathione peroxidase，GSH PX)、NO及組織中NO的含量，進而緩解痛經，對小鼠原發性痛經有保護作用。陳芳等[29]研究表明,川芎、白芍及川芎-白芍藥對對縮宮素誘導痛經小鼠扭體次數具有顯著抑制作用，升高子宮組織中NO含量可能是其治療PD機制。楊燕云等[30]研究表明,白芍-甘草藥對可以通過增加大鼠血清中SOD、GSH-PX的活性，提高NO含量，降低丙二醛(Malonaldehyde，MDA)含量，調節體內生物信息失衡，進而緩解痛經，對縮宮素誘導的大鼠PD有保護作用。樂心逸等[31]研究表明,葛根湯能顯著減少縮宮素復合寒冷刺激誘導的小鼠PD模型扭體次數，其作用機制與升高子宮組織中NO含量有關。

1.5 對精氨酸加壓素及受體的影響

劉桂蘭等[32]研究發現,山香膠囊治療寒凝血瘀型PD療效明顯，其作用可能是通過降低經期外周血清中PGF2α、AVP的含量，升高β-EP的水平實現的。

1.6 對β-內啡肽的影響

馮華等[33]研究表明，采用乙烯雌酚加縮宮素復制痛經模型，觀察溫經止痛湯對小鼠痛經的影響及機制，溫經止痛湯可明顯降低大鼠扭體反應次數及扭體發生率，有解痙鎮痛作用，溫經止痛湯可明顯提高大鼠血漿β-EP含量，從而起到鎮痛作用。王芬等[34]發現,痛經寧治療氣滯血瘀型PD具有較好的臨床療效，且對β-EP有調整作用。明海霞等[35]發現,溫經活血顆粒提高血漿β-EP含量和抑制離體子宮收縮活動可能是其對原發性痛經模型大鼠的止痛作用之一。

1.7 對血管內皮素的影響

華永慶等[36]研究表明，當歸芍藥散顯著提高正常大鼠子宮收縮的平均肌張力，而對縮宮素誘導的大鼠子宮收縮具有顯著的抑制作用，對縮宮素處理前后的大鼠子宮收縮頻率、幅度、平均肌張力及子宮活動力等的變化率有顯著抑制作用，能夠顯著升高縮宮素處理后大鼠子宮NO水平，降低ET-1水平，使NO與ET-1比值顯著上升。肖璐[37]研究表明，寧心緩痛方對催產素誘導痛經大鼠扭體有顯著抑制作用，可升高痛經模型大鼠子宮組織中NO，同時降低Ca2+水平，減低ET-1含量，這些作用可能是寧心緩痛湯治療原發性痛經的部份機制。萬丹[38]研究發現，疏經防痛膠囊能夠降低痛經模型大鼠子宮組織ET-1表達。

1.8 對組胺的影響

王娜等[39]研究表明，中藥痛經寧顆粒能調節雌孕激素比值，減輕肥大細胞脫顆粒，減少組胺等致痛物質的分泌，且作用優于阿司匹林。班文芬等[40]研究發現，益母草膠囊對寒濕凝滯型原發性痛經治療作用與降低血清中組胺水平密切相關。

2 討論

原發性痛經是指婦女正值經期或行經前后，出現周期性的小腹疼痛或痛引腰骶。關于痛經的最早記載見于漢代張仲景《金匱要略·婦人雜病脈癥并治》，其關于痛經的描述為：“少腹滿痛，經水一月再見”。中醫認為痛經有虛實之分，寒凝、血瘀、氣滯等因素導致胞宮氣血不暢，屬于實證；氣虛、血虛等致胞宮失于濡養，屬于虛證。

盡管原發性痛經無生殖器官病理性改變，但其發病高、疼痛頻繁，嚴重影響了患者的工作和家庭。目前西醫對原發性痛經的治療尚未取得滿意的治療方案，非甾體抗炎類藥和口服避孕藥由于其嚴重的不良反應，限制了臨床使用。中醫藥在原發性痛經治療方面有許多行之有效的方法，在痛經癥狀改善及遠期療效方面有著獨特的優勢。大多數醫家辨證分型論治，有內服和外用等不同方式，治療方法靈活多樣，療效確切。盡管中醫藥治療原發性痛經有獨到之處，但作用機制還不明確，且中醫治療的臨床研究較多，實驗研究相對較少。今后在中醫藥對原發性痛經的治療上能將臨床研究與實驗研究有效結合，增加統一的療效標準及對療效進行深入探討，開發中藥新制劑，從而使中醫藥治療得到廣泛推廣，造福廣大原發性痛經患者，提高其生活質量。