蘇黃瀉濁丸對慢性腎臟病3、4期(濕熱內蘊證)患者腎間質纖維化影響的臨床觀察

劉娜，王立范，陳明，楊馨

(黑龍江省中醫藥科學院，黑龍江 哈爾濱 150036)

慢性腎臟病(Chronic Kidney disease，CKD)是各種原因引起的慢性腎臟疾病的統稱(病程在3個月以上)[1]。隨著我國人民生活水平的提高，飲食結構及生活方式的改變，高血壓、糖尿病、高尿酸血癥和代謝綜合征等疾病的發病率逐年增高，由此引發的繼發性慢性腎臟病的數量也逐年增多。此外，CKD的發病率隨年齡的增長逐漸增加，我國60歲以上老年人已占總人口的13.26%，老年人群中CKD患病人數也在逐年上升[2]。因此，國家對CKD的防治越發重視，近年來開展的高危人群篩查、定期體檢，以及診斷技術的不斷提高，CKD的檢出人群也逐年增加[3]。綜合以上因素，CKD發病率及最終發展至終末期腎衰竭(ESRD)出現逐年上升的趨勢，ESRD消耗了我國大量醫療衛生資源[4]。早期防治慢性腎臟病，能有效減少ESRD替代治療，包括透析、腎移植造成的社會負擔和不斷增長的巨大經濟壓力，具有重要的社會意義。《中醫藥發展戰略規劃綱要》指出，要提高中醫藥防病治病能力，充分發揮其在常見病、多發病和慢性病防治中的獨特作用。故而，開展中醫藥防治CKD進展具有重要意義。

蘇黃瀉濁丸是國醫大師張琪教授總結多年臨床經驗，根據中晚期CRF濕濁內蘊的特點制定,以清熱解毒、祛濕化濁為治療大法，精心選藥研制而成的中藥丸劑，應用于臨床，取得良效，受到廣大腎病患者的認可。本研究從腎間質纖維化角度探討該藥對CKD的防治作用，先報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

60例患者均來自2010年1月～2015年12月的住院患者，隨機分為治療組和對照組。治療組30例，男14例，女16例；年齡(50.50±9.57)歲；病程3～8年；CKD 3期9例，CKD 4期21例。對照組30例，男15例，女15例；年齡(51.41±8.15)歲；病程3～9年；CKD 3期8例，CKD 4期22例。兩組患者一般資料比較，無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

慢性腎臟病診斷標準：參照2002年美國腎臟病基金會制定的K/DOQI指南制定。1)腎損害≥3個月，有或無GFR降低。腎損害是指腎臟形態學和/或病理異常；或具備腎損害的指標，包括血、尿成分異常或腎臟影響學檢查異常。2)GFR<60 mL/min情況持續3個月以上，有或無腎損害表現。

CKD分期標準：參照2002年美國腎臟病基金會制定的K/DOQI指南制定。eGFR 30～59 mL/min為CKD 3期， eGFR 15～29 mL/min為CKD 4期。

1.2.2 中醫診斷標準

參照“國家中醫藥管理局‘十一五’重點專科協作組慢性腎衰(慢性腎功能衰竭)診療方案”及2010年國家中醫藥管理局制定的《22個專業95個病種中醫臨床路徑》中慢性腎衰竭的分型擬定。

濕濁內蘊證:主癥：1)惡心嘔吐，2)舌苔厚膩。次癥：1)脘腹脹滿，2)口中黏膩，3)食少納呆。辨證符合主癥2項，或符合主癥1項，兼2條以上(含2條)次證即可診斷。

1.3 納入標準

年齡18～65歲；CKD 3、4期；感染、酸中毒、電解質紊亂、高血壓等得到有效控制；符合西醫診斷標準和中醫診斷標準。

1.4 排除標準

年齡<18歲或>65歲；妊娠及哺乳期女性；對治療措施不耐受者；伴有其他系統嚴重原發性疾病者；有其他系統的慢性纖維化疾病者；未按規定用藥者；近3個月內使用過激素或免疫抑制劑者；對CKD 3、4期有加重因素者；無法合作者；不符合納入標準者。

2 研究方法

2.1 治療方法

基礎治療：給予低鹽低磷低優質蛋白飲食，血壓控制在<140/90 mmHg，給予碳酸氫鈉糾正酸中毒，給予碳酸鈣糾正低鈣高磷，給予鐵劑及人促紅細胞生成素糾正貧血，給予骨化三醇糾正原發性甲狀腺功能亢進以及其他對癥治療方法。

治療組：給予蘇黃瀉濁丸口服，5 g/次，每日3次，飯后0.5 h口服。蘇黃瀉濁丸(水丸)組成：大黃、黃芩、黃連、半夏、紫蘇、藿香、草果仁、茵陳、砂仁、陳皮、蒼術、干姜。規格：50 g/瓶。批準文號：黑藥制字Z20090018。

對照組：給予尿毒清顆粒口服,5 g/次，每日4次，飯后0.5 h沖服。尿毒清顆粒(無糖型),康臣藥業(內蒙古)有限責任公司，規格：5 g/袋，批準文號：國藥準字Z20073256。

兩組患者觀察時間均為3個月。

2.2 觀察指標

2.2.1 安全性指標

監測兩組患者脈搏、呼吸、血壓、體溫、血、尿、便常規及肝功能情況。

2.2.2 療效性指標

空腹采血，采用酶法，使用全自動生化儀檢測腎功能指標：BUN、Scr；使用簡化MDRD公式進行電腦估算eGFR；空腹采血，采用酶聯免疫法，使用酶標儀檢測纖維化指標：血清ColⅣ、TGF-β1。

2.3 統計學方法

3 結果

3.1 兩組患者治療前后尿素氮、血肌酐的變化情況

兩組患者治療后BUN、Scr均有下降，但治療組下降明顯。治療組治療后與治療前比較，有顯著性差異(P<0.05)。治療組與對照組治療后比較，有顯著性差異(P<0.05)。結果見表1。

表1 兩組患者治療前后BUN、Scr比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05，與對照組治療后比較，☆P<0.05。

3.2 兩組患者治療前后腎小球濾過率的變化情況

兩組治療后腎小球濾過率(eGFR)均有上升，以治療組上升明顯。治療組治療后與治療前比較，有顯著性差異(P<0.05)。治療組與對照組治療后比較，有顯著性差異(P<0.05)。結果見表2。

表2 兩組患者治療前后eGFR的比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05，與對照組治療后比較，☆P<0.05。

3.3 兩組患者治療前后血清Ⅳ型膠原的變化情況

兩組治療后血清ColⅣ均有降低，以治療組降低明顯。治療組治療后與治療前比較，有顯著性差異(P<0.05)。治療組與對照組治療后比較，有顯著性差異(P<0.05)。結果見表3。

表3 兩組患者治療前后血清ColⅣ的比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05，與對照組治療后比較，☆P<0.05。

3.4 兩組患者治療前后血清轉化生長因子-β1的變化情況

兩組治療后血清TGF-β1均有下降，以治療組下降明顯。治療組治療后與治療前比較，有顯著性差異(P<0.05)。治療組與對照組治療后比較，有顯著性差異(P<0.05)。結果見表4。

表4 兩組患者治療前后血清TGF-β1的比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05，與對照組治療后比較，☆P<0.05。

4 討論

腎間質纖維化(Renal interstitial fibrosis,RIF)是多種病因導致的CKD進展至ESRD的共同途徑，抑制RIF是保護腎臟的有效治療策略[5]。RIF的病理特征是炎細胞浸潤、成纖維細胞激活及細胞外基質(ECM)沉積[6]。ECM沉積是腎纖維化的主要特點之一[7]，ECM主要包括膠原蛋白Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型、纖維黏連蛋白和層連蛋白，其中Ⅳ型膠原蛋白是比較重要的ECM[8]。轉化生長因子-β(TGF-β)是促腎間質纖維化的關鍵因子，其中的TGF-β1是眾多因子發揮作用的中心環節[9]。TGF-β1可促使多種因素參與到腎間質纖維化的過程中，腎間質纖維化的最主要環節是TGF-β1促進炎癥細胞的浸潤(如單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞)、刺激成纖維細胞分泌ECM[10]。

CKD 3、4期相當于中晚期CRF，國醫大師張琪教授認為中晚期CRF的特點為濕邪蘊久化熱，濕熱互結，日久化為濁毒。濕熱中阻、阻礙氣機、脾胃升降失常為基本病機[11-12]。臨床以惡心嘔吐、脘腹脹滿、不欲進食、口中臭味、大便秘結等消化道癥狀為主要表現，伴舌苔厚膩、微黃少津，脈弦滑。此時治療應以調整脾胃升降，恢復脾胃功能為重點[13]。蘇黃瀉濁丸即是據此病機制定。方中以大黃為君，清熱解毒，通腑瀉濁；黃芩、黃連、茵陳清熱祛濕，瀉火解毒；藿香、蒼術、草果仁芳香化濕；陳皮、砂仁、紫蘇健脾行氣祛濕，和胃降逆止嘔，共為臣藥。半夏、干姜為佐藥，除脹開痞，和胃止嘔；且防苦寒傷胃。本方寒熱同用，辛開苦降，氣機升降條暢，脾胃健運，生化有源，正氣得復[14]。現代藥理研究，方中藥物具有抗血小板聚集，改善微循環以及調節生長因子，減輕腎間質纖維化的作用[15]。

本研究發現，蘇黃瀉濁丸能夠降低BUN、Scr水平，升高eGFR水平，延緩CKD 3、4期進展；能降低血清ColⅣ、TGF-β1水平，減輕腎間質纖維化。因此，蘇黃瀉濁丸通過降低CKD 3、4期患者體內ColⅣ、TGF-β1的產生，從而減輕腎間質纖維化,這可能是其延緩CKD進展的機制之一。