中西醫(yī)結(jié)合治療克羅米芬無(wú)反應(yīng)多囊卵巢綜合征的臨床研究

楊優(yōu)洲，潘芳，俞瑾，孟煒

(1.上海泰坤堂中醫(yī)醫(yī)院，上海 200023；2.復(fù)旦大學(xué)婦產(chǎn)科醫(yī)院，上海 200011；3.香港大學(xué)，香港特別行政區(qū) 999077)

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是女性常見的生殖內(nèi)分泌疾病，是引起育齡期婦女不育的常見原因，占無(wú)排卵性不育的70%[1]。克羅米芬(Clomiphene citrate，CC)是PCOS促排卵治療的一線藥物，排卵率高、但是妊娠率低[2]，且1980年后臨床發(fā)現(xiàn)CC治療無(wú)反應(yīng)的PCOS患者日益增多[3-4]，成為治療難點(diǎn)。改善患者的激素水平、糾正胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)、促進(jìn)排卵功能是治療PCOS所致不孕的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。俞瑾[5]從生命網(wǎng)絡(luò)調(diào)控觀出發(fā)，探討PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類方法，將其分為兩大型四小型(Ia、Ib、IIa、IIb型)；辨證為腎虛痰瘀互結(jié)型(可分為腎陽(yáng)虛和腎陰虛)，并分別用坤泰1、2號(hào)方治療。本研究根據(jù)此診斷和分類方法，進(jìn)一步探析中西醫(yī)結(jié)合治療CC無(wú)反應(yīng)PCOS患者的臨床療效及臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2015年1月—2018年6月就診于上海泰坤堂中醫(yī)醫(yī)院PCOS診療中心PCOS不孕患者80例，按計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各40例。治療組年齡(29.23±3.0)歲，不孕年限(2.01±1.27)年；對(duì)照組年齡(28.38±4.09)歲，不孕年限(2.0±1.21)年。兩組的年齡、不孕年限對(duì)比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組中Ia型6例，Ib型23例，IIa型2例，IIb型9例；腎陽(yáng)虛23例，腎陰虛17例;繼發(fā)不孕15例，原發(fā)不孕25例;1例HSG示鞍狀子宮、不全縱膈子宮，1例HSG示輸卵管通而欠暢、盆腔局部黏連。對(duì)照組中Ia型5例，Ib型26例，IIa型3例，IIb型6例；腎陽(yáng)虛29例，腎陰虛11例;繼發(fā)不孕13例，原發(fā)不孕27例;1例IVF失敗后，1例HSG示輸卵管通而欠暢。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考文獻(xiàn)制定PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。1)無(wú)排卵或稀發(fā)排卵的月經(jīng)；2)高雄激素表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)和/或生化表現(xiàn)(血T升高或logT/E2比值>0.97)；3)超聲提示卵巢多囊樣改變[卵巢體積增大(>10 mL)，皮質(zhì)內(nèi)任一平面內(nèi)有12個(gè)以上2～9 mm直徑卵泡]。不孕癥診斷依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的標(biāo)準(zhǔn)，即育齡夫婦在正常性生活、未采取避孕措施12月后女性仍未受孕者。

CC無(wú)反應(yīng)的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)：于月經(jīng)(或撤退性出血)第5天起服用CC 50 mg，每日1次，共5天，同時(shí)觀察患者基礎(chǔ)體溫或進(jìn)行系列B超監(jiān)測(cè)，如21天內(nèi)基礎(chǔ)體溫典型雙相或B超證實(shí)有卵泡發(fā)育并排卵為CC陽(yáng)性，否則為CC無(wú)反應(yīng)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參考《中醫(yī)婦科學(xué)》《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》和《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分》制定。腎虛痰瘀互結(jié)型：婚久不孕,月經(jīng)失調(diào)，痤瘡、多毛,嘔惡痰多，或伴胸脅滿悶，或有神疲乏力、嗜睡困倦，或頭暈?zāi)垦＃蛐那閼n郁，經(jīng)前心煩易怒，善太息，舌黯淡，有瘀點(diǎn)或瘀斑，脈沉弦澀濡細(xì)。腎陽(yáng)虛：面色晦暗、精神萎靡、形寒肢冷，尿頻夜尿多，便溏，舌淡黯有齒痕苔白滑，脈沉。腎陰虛：口干，心煩、甚則易怒，體內(nèi)郁熱，透明帶少，或大便干燥、秘結(jié)，舌暗紅，脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)診斷明確的PCOS患者并符合中醫(yī)腎虛痰瘀互結(jié)型辨證標(biāo)準(zhǔn)；2)CC試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)；3)年齡在42歲以下未絕經(jīng)患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)分泌雄激素的腫瘤、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征等高雄激素血癥者；2)3個(gè)月內(nèi)曾激素治療者；3)合并有心腦血管、造血系統(tǒng)、肝和腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；4)年齡42歲以上、或已絕經(jīng)者。

1.5 治療方法

明確診斷后，即向患者及家屬詳細(xì)解釋病情、療法、預(yù)后及注意事項(xiàng)，具體指導(dǎo)患者疏導(dǎo)心理和調(diào)整生活方式等。

1.5.1 治療組

中藥：偏腎陽(yáng)虛者予坤泰1號(hào)方(淫羊藿、貝母、補(bǔ)骨脂、菟絲子和皂刺等)，每日2次口服；偏腎陰虛者予坤泰2號(hào)方(生地黃、貝母、知母、龜板、白芍和當(dāng)歸等)，每日2次口服，經(jīng)期不停藥。

西藥：PCOSⅠa型：從月經(jīng)第6天起辨證適量應(yīng)用炔雌醇0.012 5 mg～0.025 mg，每日1次，共20天。PCOSⅠb型：炔雌醇用法同Ⅰa型；同時(shí)辨證應(yīng)用地塞米松。PCOSⅡa型：給予二甲雙胍治療，炔雌醇用法同Ⅰa型，治療3個(gè)月后仍無(wú)排卵者可酌情加大炔雌醇的用量。PCOSⅡb型：給予二甲雙胍治療，炔雌醇用法同Ⅰa型，要結(jié)合病情適當(dāng)加大炔雌醇的用量；雄激素增高者，可辨證應(yīng)用地塞米松。

針刺：如有透明白帶增多，可結(jié)合針刺或CC促排卵治療；如血皮質(zhì)醇升高者，針刺太沖、三陰交，針感應(yīng)明確，隔日1次，經(jīng)期停。

1.5.2 對(duì)照組

從月經(jīng)第5天開始服達(dá)英-35，連用3個(gè)周期。如有胰島素拮抗現(xiàn)象者予二甲雙胍治療。停藥1個(gè)周期觀察證候及BBT，觀察是否有排卵，無(wú)排卵者予CC促排卵。

1.6 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

1.6.1 血激素測(cè)定

治療前、治療第6個(gè)周期分別在來(lái)月經(jīng)期第3天測(cè)定硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)、睪酮(T)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、黃體生成素(LH)、泌乳素(PRL)、皮質(zhì)醇(F)、雄烯二酮(AD)和性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)，肥胖或皮膚色素沉著者測(cè)糖耐量試驗(yàn)及胰島素釋放試驗(yàn)，必要時(shí)測(cè)血脂、促甲狀腺素。

1.6.2 B超監(jiān)測(cè)

月經(jīng)干凈后的7天以內(nèi)陰超或肛超檢查子宮內(nèi)膜、卵巢大小、卵泡大小及數(shù)量；有條件者B超監(jiān)測(cè)有無(wú)排卵現(xiàn)象；孕42天B超確認(rèn)宮內(nèi)孕囊，孕50天B超明確胚芽、胎心。

1.6.3 HCG日的宮頸評(píng)分(insler標(biāo)準(zhǔn))

包含宮頸口、黏液量、拉絲度、結(jié)晶型和細(xì)胞共5個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)目2分，總分10分。

1.6.4 基礎(chǔ)體溫情況

觀察患者基礎(chǔ)體溫。

1.6.5 證候積分

采用衛(wèi)生部藥政司《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中醫(yī)證候積分方法，記錄治療前后證候積分。

1.6.6 不良反應(yīng)

觀察并記錄患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

排卵的臨床標(biāo)準(zhǔn)[7]：1)妊娠，或B超系列卵泡監(jiān)測(cè)證實(shí)卵泡發(fā)育且排卵；2)BBT雙相，體溫上升第1天的溫差>0.3 ℃，高溫波動(dòng)不明顯并持續(xù)12天以上；3)BBT上升前有多量透明帶，拉絲達(dá)到8 cm以上；4)月經(jīng)來(lái)潮，經(jīng)量中等以上，且伴有腰酸、小腹脹或痛經(jīng)等不適。符合1)或全部符合2)3)4)者判定為有排卵。生化評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，治療前后的血激素指標(biāo)改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前臨床資料的比較

兩組治療前臨床資料比較,無(wú)明顯差異，具有可比性(P>0.05)。具體情況見表1。

表1 兩組患者治療前臨床資料比較

2.2 兩組患者排卵率、妊娠率和流產(chǎn)率的比較

治療組的周期排卵率、妊娠率高于對(duì)照組(P<0.01)，排卵率高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組流產(chǎn)率比較無(wú)差異(P>0.05)。見表2。治療組平均妊娠時(shí)間為(3.11±1.79)個(gè)周期，對(duì)照組平均妊娠時(shí)間為(5.13±0.81)個(gè)周期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表2 兩組患者治療后排卵率、妊娠率及流產(chǎn)率比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，△P<0.01。

2.3 兩組患者治療前后血激素水平的比較

治療組有28例患者妊娠，17例患者(未孕患者12例、5例患者第6個(gè)周期妊娠),治療后E2、SHBG顯著升高(P<0.05)，T、F顯著降低(P<0.05)，AD、DHEAS較治療前顯著降低(P<0.01)；對(duì)照組有16個(gè)患者妊娠，27例患者(未孕患者24例、3例患者第6個(gè)周期妊娠),治療后，F(xiàn)SH顯著升高(P<0.05)，SHBG顯著升高(P<0.01)，E2、T顯著降低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血激素水平比較

注：與本組治療前比較，△P<0.01，*P<0.05。

2.4 兩組患者腰臀比、證候積分比較

兩組患者治療前腰臀比、證候積分比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)；兩組患者治療后腰臀比、證候積分均較前明顯降低(P<0.01)，且治療組治療后的證候積分明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。見表4。

表4 兩組患者腰臀比、證候積分比較

注：與本組治療前比較，△P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，▲P<0.01。

2.5 兩組患者HCG日相關(guān)指標(biāo)的比較

內(nèi)膜厚度治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01),治療組的卵泡成熟時(shí)間較對(duì)照組短(P<0.01),宮頸評(píng)分較對(duì)照組高(P<0.01)。見表5。

表5 兩組患者HCG日相關(guān)指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，△P<0.01。

2.6 不良反應(yīng)

兩組患者在整個(gè)治療過程及療程結(jié)束后均未見明顯不良反應(yīng)，肝、腎功能及血、尿常規(guī)未見明顯異常。

3 討論

CC是PCOS促排卵的一線藥物，排卵率較高，但CC的抗雌激素作用影響子宮內(nèi)膜的發(fā)育，影響胚胎種植；且使宮頸分泌的黏液變少而黏稠，不利于精子通過，從而造成妊娠率低[8]。1980年Burghen等[9]提出PCOS患者中存在胰島素拮抗現(xiàn)象，這些患者對(duì)CC常無(wú)效，即便合用二甲雙胍，排卵率也只有20%；約15%～25%的PCOS患者用CC治療持續(xù)無(wú)排卵即CC抵抗[10]，成為治療上的特大難點(diǎn)。達(dá)英-35是炔雌醇、醋酸環(huán)丙孕酮的復(fù)方制劑，其中的炔雌醇使SHBG合成增加，降低T的生物利用度及游離T水平；醋酸環(huán)丙孕酮對(duì)LH的異常分泌能產(chǎn)生一定的抑制作用[11]，但有時(shí)會(huì)使LH水平降得過低；同時(shí)月經(jīng)之初即用孕激素會(huì)減少雌激素受體，而PCOS本身雌激素及雌激素受體水平均低，使用達(dá)英-35后會(huì)使其雌激素、雌激素受體進(jìn)一步降低，子宮內(nèi)膜變薄[12]，加上CC的抗雌激素效應(yīng)，更不利于妊娠。

俞瑾教授自上世紀(jì)50年代起研究PCOS，從清·舒馳遠(yuǎn)的《傷寒集注》對(duì)閉經(jīng)論述“痰據(jù)胞胎”中得到啟發(fā)，首先開展補(bǔ)腎化痰治療PCOS的研究，取得47.4%的妊娠率和82.7%的排卵率，并證實(shí)此復(fù)方能調(diào)控下丘腦-垂體-卵巢軸的功能[13-14]。1980年后，俞教授調(diào)整處方用益腎化瘀痰的天癸方治療PCOS胰島素拮抗者，獲得妊娠率41.2%和排卵率59.7%，明顯高于國(guó)際上單獨(dú)用二甲雙胍治療的臨床效果(20%)[15-16]；同時(shí)在她所創(chuàng)的類PCOS動(dòng)物模型(9d-ASR)[17]和患者中發(fā)現(xiàn)雄激素可通過雄激素受體促使胰腺細(xì)胞分泌的胰島素明顯増加，而天癸方可明顯降低體內(nèi)的高雄激素和高胰島素水平，產(chǎn)生促排卵、妊娠和減重減脂等效應(yīng)，且長(zhǎng)期間斷服用無(wú)副作用、能維持其長(zhǎng)期效果；證實(shí)了PCOS主要有高雄激素導(dǎo)致的內(nèi)分泌、中樞神經(jīng)、代謝系統(tǒng)之間的3個(gè)惡性循環(huán)[18]，天癸方通過降低體內(nèi)過高雄激素水平、使這3個(gè)惡性循環(huán)中的胰島素受體、雄激素受體、瘦素受體等中介環(huán)節(jié)得到逆轉(zhuǎn)，從而促進(jìn)排卵和妊娠，并得以控制患者的胰島素拮抗和肥胖等現(xiàn)象[13]。而俞氏溫補(bǔ)丸用于治療PCOS腎陽(yáng)虛型，補(bǔ)腎化痰，能調(diào)控下丘腦-垂體-卵巢軸功能[19]，可提高血FSH水平而誘發(fā)排卵，臨床證實(shí)有效[20]。2000年后，俞教授提出PCOS的病三角模式[14]和“生命網(wǎng)絡(luò)調(diào)控觀”[21-22]，其中“雄激素過高”是主干， “胰島素抵抗”“肥胖”和“瘦素抵抗”等是支干，同時(shí)總結(jié)本病的主干為“腎虛”，根據(jù)不同的中醫(yī)證候表現(xiàn)，分為腎陽(yáng)虛和腎陰虛，支干是“痰”“瘀”，使臨床證候更為復(fù)雜，具體可細(xì)分為腎陰虛痰瘀互結(jié)和腎陽(yáng)虛痰阻兩型[23]。因此，歸納出更為嚴(yán)格的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)，且根據(jù)雄激素來(lái)源及是否存在胰島素拮抗，將PCOS分為高雄激素型(Ⅰ型，再細(xì)分為Ⅰa和Ⅰb型)和高雄激素高胰島素型(Ⅱ型，再細(xì)分為Ⅱa和Ⅱb型)，首創(chuàng)中西醫(yī)結(jié)合、身心兼顧診治的模式[6]。以生命網(wǎng)絡(luò)調(diào)控觀融合分型設(shè)想，重新調(diào)配了坤泰1號(hào)方和坤泰2號(hào)方，選擇性結(jié)合少量、短期的炔雌醇、地塞米松等治療[24]。2005年俞教授用上述中西醫(yī)結(jié)合的方法治療62例CC無(wú)反應(yīng)的PCOS患者，取得排卵率92%，妊娠率76%，且全身癥狀得到明顯改善[7]。筆者2016年以坤泰1號(hào)方用于腎陽(yáng)虛痰阻型PCOS，可提高E2、SHBG，降低AD水平，配合CC的妊娠率達(dá)到66.67%[25]；坤泰2號(hào)方治療腎陰虛痰瘀互結(jié)型PCOS，可提高E2、SHBG，降低T、AD水平，配合CC的妊娠率達(dá)到73%[26]。

本研究結(jié)果顯示：治療組和對(duì)照組間妊娠率(70.0% vs 40.0%)、排卵率(87.5% vs 65%)均有顯著差異(P<0.01，P<0.05)；進(jìn)一步證實(shí)治療組通過提高E2、SHBG水平，降低T、F、AD、DHEAS水平，使卵泡發(fā)育的微環(huán)境由高雄激素環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)楦叽萍に丨h(huán)境，促進(jìn)優(yōu)質(zhì)卵泡發(fā)育、進(jìn)而分泌較多的雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育、改善宮頸黏液的性狀，從而提高妊娠率。坤泰1號(hào)方中淫羊藿溫補(bǔ)腎陽(yáng)、貝母清熱化痰，兩藥共為主藥，皂刺活血化痰，菟絲子補(bǔ)腎陽(yáng)益腎精、補(bǔ)骨脂溫補(bǔ)腎陽(yáng)，助淫羊藿補(bǔ)腎溫陽(yáng)之功，諸藥配伍，充腎陽(yáng)而化氣消痰、促排卵而妊娠，切中PCOS腎陽(yáng)虛痰阻型患者不孕之病機(jī)[5]；坤泰2號(hào)方中貝母清熱化痰、生地黃滋補(bǔ)腎陰為主藥，龜板補(bǔ)腎滋陰，治腎陰不足要藥，知母瀉無(wú)根之腎火而堅(jiān)陰，白芍補(bǔ)血、和血斂陰，當(dāng)歸補(bǔ)血、活血祛瘀、調(diào)經(jīng)，諸藥成方，滋腎陰清虛熱、補(bǔ)精血、活血化痰瘀、促排卵而妊娠，切中PCOS腎陰虛痰瘀互結(jié)型患者不孕之病機(jī)[5]。兩方扶正祛邪，相得益彰，療效確切。西藥中的炔雌醇可提高SHBG，降低T的生物利用度及游離T水平；地塞米松可降低促腎上腺皮質(zhì)激素，從而減少腎上腺來(lái)源的雄激素，如AD、DHEAS，這在達(dá)英-35中未能觀察到，使得達(dá)英-35對(duì)CC無(wú)反應(yīng)的Ⅰb型、Ⅱa、Ⅱb型PCOS療效果佳；此中西醫(yī)結(jié)合治療模式還避免了達(dá)英-35降低雌激素的副作用。

本研究的結(jié)果再次證實(shí)了俞瑾教授提出的中西醫(yī)結(jié)合、身心兼顧診治多囊卵巢綜合征臨床診療模式的臨床療效以及對(duì)排卵、體重、腰臀比等的效果，驗(yàn)證了這個(gè)分類方法和治療方案的實(shí)際可行性，值得臨床推廣和應(yīng)用。對(duì)于缺少實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的廣大基層單位，俞瑾教授總結(jié)了宏觀證候表現(xiàn)與微觀實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)間的相關(guān)性，可根據(jù)臨床癥候群推測(cè)實(shí)驗(yàn)室檢查情況，方便基層醫(yī)生掌握及應(yīng)用[24]。