中醫藥治療類風濕關節炎滑膜炎的機理研究進展

田杰祥，陶永明，王鋼*，黨鵬，王佳，王濤，王麗琴，楊芳，劉海龍

(1.甘肅中醫藥大學附屬醫院,甘肅 蘭州 730000；2.蘭州市中醫骨傷科醫院,甘肅 蘭州 730000；3.甘肅中醫藥大學,甘肅 蘭州 730000)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是以關節滑膜炎為病理特征的慢性全身性自身免疫性疾病。目前其確切的病因和發病機制尚不清楚，本病可發生于任何年齡，嚴重威脅著患者的健康[1]，國內成人患病率0.32%～0.36%[2]，且以女性為多,女性是男性的2～4倍。由于膝關節滑膜數量最多且分布廣泛，所以最容易遭受侵犯損傷和感染[3]。目前治療類風濕關節炎的藥物很多，雖有一定療效，但也有不同程度的副作用和價格昂貴等因素的制約，且有發生療效反彈的可能，從而極大地限制了臨床應用的范圍，而中醫藥對于類風濕關節炎滑膜炎的治療有療效明顯，副作用小，價格低廉等優勢，具有較大的優勢及發展潛力。

1 中醫對類風濕關節炎滑膜炎的認識

從中醫學角度看，RA屬中醫學“尪痹”范疇，《素問·痹論篇》中所說：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也。”說明外邪的侵入與該病的形成密切相關，中醫理論認為“腎主骨，肝主筋”， 王肯堂也在《證治準繩》中曰：“痹病有風、有濕、有寒、有熱……皆標也，腎虛其本也”，明確了肝腎不足是筋骨關節損傷和外邪入侵的基礎原因。正如《正體類要》言：“肢體損于外，則氣血傷于內。”《濟生方·痹》中所言：“皆因體虛，腠理空疏，受風寒濕氣而成痹也。”所以該病主要病因病機總的來說屬于正虛為本，外邪為標，以腎虛血瘀為主要病機。

2 現代醫學對類風濕關節炎滑膜炎發病的認識

類風濕關節炎滑膜炎的發病與以下幾種因素有關：①環境因素：在某些寒冷的環境下或飲食的刺激下，在滑膜表面容易形成免疫復合物產生炎性因子，引起滑膜炎癥反應。②年齡因素：年齡大約在30～50歲之間多發，也有老年類風濕關節炎發病的報道。③感染因素：細菌及病毒的感染，炎性代謝產物的釋放，發生免疫病理損傷引發滑膜炎。④遺傳因素：風濕類疾病的發病具有家族遺傳性已被臨床所證實，類風濕關節炎的發病可能與有關等位基因有關。⑤其他誘因：滑膜炎的發病與人體性激素的分泌、精神狀態、及其他疾病及用藥的作用有關。總之該病是多種細胞因子和多種因素共同參與作用的結果。

3 中醫藥治療類風濕性關節炎滑膜炎的機制

3.1 抑制滑膜細胞的增殖和誘導凋亡

類風濕關節炎的病理特征主要表現為滑膜細胞的增殖與炎性細胞浸潤，最終導致關節功能障礙，甚至致殘[4]。而滑膜的增生與凋亡與類風濕關節炎發病密切相關[5]。許多研究者發現單味中藥、中成藥、中藥有效提取物、外用中藥制劑等可以抑制滑膜細胞過度增殖，促進凋亡，從而治療RA。青風藤具有祛風濕、強筋骨的作用，青藤堿是從中藥青風藤中提取的單體生物堿，具有抗炎止痛、免疫抑制等作用，研究發現青藤堿(SN)在一定條件下可以通過阻滯G1期細胞向S期移行，繼而抑制滑膜細胞增殖，誘導凋亡。白芍具有養血緩急止痛的作用，吳華勛等[6]研究證實白芍總苷對β抑制蛋白2的影響與其對滑膜細胞增殖的抑制作用顯著相關。烏梢蛇是治療RA的經典中藥，有祛風通絡止痛之功，通過提取烏梢蛇總蛋白，對 RA-FLS 進行干預，發現具有抑制作用。淫羊藿具有益精氣、強筋骨的功效，劉益杰等[7]研究發現炎性因子可以刺激類風濕關節炎滑膜細胞的增殖，給予淫羊藿苷干預后滑膜細胞的增殖明顯下降，這可能是淫羊藿苷治療RA的機制之一。威靈仙具有祛風除濕，通絡止痛的作用，研究證實，威靈仙有效成分能顯著抑制PEG2表達水平，進而抑制滑膜細胞的增殖。中藥復方和中藥外用制劑能夠通過多渠道、多靶點發揮治療作用，利用“桂枝芍藥知母湯濃縮液”為干預藥物，研究結果顯示具有抑制滑膜細胞增殖和誘導凋亡的作用，高華利等[8]實驗研究發現補腎強骨方含藥血清對RA-FLS的增殖具有明顯抑制作用。傅衛燕等[9]以當歸拈痛湯為主，加味制成中藥膏劑外敷于AA大鼠關節，結果發現 AA大鼠滑膜細胞凋亡率上升。

3.2 抑制相關炎性因子的釋放

炎性細胞浸潤伴隨著RA發病的始終[10]。炎性因子如TNF-α、IL-1、IL-15 能激活FLS[11]，FLS是 RA發病的關鍵效應細胞之一， 參與了炎性病變，因此抑制炎性因子的釋放，可對RA起到治療作用。姜黃能行氣破瘀，通經止痛，有研究表明[12]姜黃素在調節促炎細胞因子TNF-α的表達、抑制滑膜血管翳增生等方面發揮了良好作用。李燕等[13]通過研究發現，中藥青蒿能明顯降低滑膜細胞培養液中TNF-α、IL-6 水平，發揮治療類風濕關節炎的作用。林昌松等[14]發現昆母湯醇提取物能通過抑制炎性因子的過度表達，從而參與抑制 RA 滑膜炎的發生。黃穎等[15]研究發現金烏健骨湯可減輕炎性細胞浸潤、滑膜組織增生和血管翳形成。葉天申等[16]通過外用“類風關巴布劑”治療類風濕關節炎滑膜炎，發現其對大鼠滑膜細胞凋亡及相關細胞因子的具有明顯抑制作用。現代臨床藥理研究表明，敦煌消定膏有抗炎鎮痛消腫的作用，降低血清中和關節液中TNF-α和 IL-lβ的含量抑制纖維組織增生，改善模型大鼠的足趾腫脹度[17]。

3.3 中醫藥對滑膜信號通路的影響

在RA發病機制中NF-kB信號通路起關鍵的調控作用，其調節炎癥反應、促進滑膜細胞增生、參與關節結構重建[18]。所以從細胞通路角度認識中醫藥治療類風濕關節炎的機制是非常有必要的。郭亞春等[19]通過大鼠滑膜細胞株的研究，認為薯蕷皂苷片能夠抑制 NF-KBp65 的活性和酪氨酸蛋白激酶(JAK)/信號轉導子和激活因子3蛋白活性，從而抑制 RA滑膜血管新生。通過研究苗藥金烏健骨方對大鼠膜細胞 NF-κB表達的影響，結果發現金烏健骨方能夠抑制滑膜細胞NF-κB/P65、NF-κB/P50的蛋白活性[20]。同時研究認為青藤堿抑制 CIA 大鼠滑膜細胞內NF-κB/p65 核轉位和 NF-κB的DNA 結合活性。劉青松等[21]應用體外培養 RA 成纖維樣滑膜細胞，發現丹參注射液能通過誘導 NF-κB從細胞質向細胞核轉移而激活，并促進RA-FLS 的凋亡。

綜上所述，對于類風濕關節炎滑膜炎治療，中醫藥治療的機理可能是抑制滑膜細胞的增殖和誘導凋亡，抑制炎性因子的釋放，通過單方和復方相結合的方式，多靶點、多途徑發揮其治療作用，而且安全性高﹑無毒副作用﹑簡便易行﹑易于患者接受等特點[22]，期望在以后的研究中以中醫藥傳統理論為指導，借助現代科學技術進一步探索中醫藥治療RA的作用機理，挖掘中醫中藥治療RA滑膜炎具有廣闊的臨床應用前景和重要意義。