辣木葉改善睡眠復方顆粒劑成型工藝研究

李夢薇，顧文宏，溫浩然，尹濟云，韓星，冀艷華，劉洋*

(1.北京中醫藥大學中藥學院，北京 100102;2.云南天佑科技開發有限公司，云南 芒市 678400)

辣木葉改善睡眠復方是針對高血壓、高血脂、高血糖特別是睡眠障礙的人群，以藥食同源植物辣木葉為主藥，輔以具有養心安神功能的酸棗仁、遠志、丹參、五味子[1-3]，經中醫養生理論指導和專家臨床論證的具有改善睡眠之功效的保健品[4-5]。辣木葉不僅營養豐富，還具備藥用價值[6-7]。國內有很多以辣木葉為原料的相關食品上市生產銷售，如辣木茶、辣木葉面條等，但國內未有任何以辣木葉為原料的保健品上市生產銷售。經處方提取工藝研究表明，日生藥量精制后出膏率達16.6%，劑量偏大，不宜制成片劑和膠囊，將該處方制成顆粒劑有利于患者服用，攜帶方便。由于提取所得浸膏粉易吸潮，故對加入輔料種類、用量進行篩選，以保障質量穩定可控。本研究對顆粒劑的成型工藝進行優選，以成型性、溶解性、流動性及抗吸濕性為主要指標綜合評價，確定最佳輔料、用量。

1 儀器與材料

BSA2202、CPA225D天平(賽多利斯科學儀器(北京)有限公司);DZTW型電子調溫電熱套(天津市泰斯特儀器有限公司);RE-52AA旋轉蒸發儀(上海亞榮生化儀器廠);XMTD-6000水浴鍋(北京市長風儀器儀表公司);DZ-2BC真空干燥箱(天津市泰斯特儀器有限公司);標準篩(浙江省上虞市紗篩廠)；辣木葉由云南云南天佑科技開發有限公司提供，酸棗仁、遠志、丹參、五味子購于北京太洋樹康中藥飲片廠(批號分別為1503009、1702048、1701027、1702047)，經北京中醫藥大學張貴君教授鑒定均為正品；食品添加劑規格的乳糖、甘露醇、糊精、麥芽糊精、可溶性淀粉。

2 方法與結果

2.1 浸膏粉制備方法

按處方量分別取辣木葉、酸棗仁、遠志 、丹參、五味子，10倍量水煎煮2次，每次2 h，紗布過濾，放置過夜，濾去沉淀，蒸發濃縮，得濃縮液，80%乙醇處理，濾除沉淀，濃縮，60 ℃水浴濃縮至流浸膏，移置60 ℃真空干燥箱中干燥至恒重，粉碎研磨均勻后得辣木葉改善睡眠復方浸膏粉，置于干燥器中備用。

2.2 顆粒劑的制備

稱取浸膏粉10 g，按表1 取規定量浸膏粉與輔料(1∶1)混勻，用適量80%乙醇作潤濕劑制軟材，1號篩制粒，60 ℃烘干，2號篩整粒，得顆粒劑，置于有變色硅膠的干燥器中保存。

表1 不同輔料與浸膏粉的配伍處方

2.3 顆粒劑的輔料篩選

2.3.1 成型率的測定

將制備好的顆粒稱重，分別通過1號篩和5號篩，收集能通過1號篩且不能通過5號篩的顆粒，稱重。

成型率=過篩后顆粒質量/過篩前顆粒質量×100%

成型率分值=15/最大成型率值×成型率值

2.3.2 顆粒得率的測定

將制備好的顆粒稱重，收集不能過60目篩的顆粒，稱重。

顆粒得率=未過篩顆粒質量/過篩前顆粒質量×100%

顆粒得率分值=10/最大顆粒得率值×顆粒得率值

2.3.3 堆密度的測定

將過篩后的顆粒稱重，記錄質量M(g)，然后放入干燥25 mL量筒中輕輕振動，讀出其近刻度處的mL數(V)，兩者的比值即為堆密度。

堆密度=M/V，堆密度分值=10/最大堆密度值×堆密度值

2.3.4 豪斯納比(Hausner Ratio)的測定

將過篩后的顆粒稱重，紀錄質量M(g)，隨后放入干燥25 mL量筒中，量筒舉起3 mm，輕叩250次/min，叩3 min，讀出其近刻度處的mL數(V)，兩者的比值即為振實密度。

豪斯納比(HR)=振實密度/堆密度振實密度

豪斯納比分值=(15×最小豪斯納比值)/豪斯納比值

豪斯納比可用于表征顆粒的流動性。豪斯納比在1.00～1.18之間，流動性好，在1.19～1.34之間，流動性一般，大于1.35，流動性差。

2.3.5 溶解性的測定

取顆粒約2 g，加40 mL熱水溶解，攪拌，觀察各樣品溶液的狀態。

溶化性得分計算公式：吸濕性得分=20(完全溶解)、10(未完全溶解)

2.3.6 吸濕性的測定

取一定量的顆粒，置30 ℃烘箱中恒重48 h。配制NaCl的過飽和溶液，置于玻璃干燥器中，預先飽和12 h。此時干燥器內相對濕度為75%。在恒重的扁稱量瓶底部放入厚約2 mm的顆粒，精確稱量后置于干燥器中(扁稱量瓶打開)。24 h后稱量，計算吸濕百分率。

吸濕性分值=(30×最小吸濕率值)/吸濕率值

2.3.7 綜合評分

對上述6項結果進行匯總得表2，綜合評價見表3。由表2可知，糊精作為輔料制得的顆粒溶解性較差，而乳糖成型率最高且吸濕率小，可溶性淀粉得到的顆粒得率值最大，所有輔料的豪斯納比均在1.00～1.18之間，表明這些輔料制得的顆粒流動性好[8-9]；由表3可知，總分值從高到低的順序為：乳糖、甘露醇、麥芽糊精、可溶性淀粉、糊精，因此選擇分值最高的乳糖作為辣木葉改善睡眠復方的輔料。

表2 顆粒劑的輔料優選結果表

表3 綜合評分表

2.4 輔料用量的優選

按浸膏粉∶乳糖=1∶1、1∶2、2∶1、1∶1.5比例混合均勻，加入適宜80%乙醇適量，制軟材，在1號篩上(10目)制粒，濕顆粒于烘箱內，60℃真空減壓干燥，即得。其成型率、顆粒得率、堆密度、豪斯納比見表4。由表4可知，浸膏粉:乳糖的最佳用量為1∶1。

表4 乳糖用量考察結果表

2.5 矯味劑的選擇

本方中含酸棗仁、遠志、五味子，味較酸苦，需加入矯味劑改善口感。常用的甜味劑有蔗糖、甜菊苷、甜蜜素、糖精鈉、阿司帕坦等，其中阿司帕坦甜度高(約是蔗糖的200倍)，熱量低，是一種安全性較高的二肽型甜味劑，FDA批準后在全世界50多個國家和地區廣泛使用[10]。故本方選擇阿司帕坦作為矯味劑，當用量為0.4%，其制得的顆粒口感較好。

2.6 驗證實驗

為進一步確認工藝穩定可行，按上述工藝進行制粒。不能通過1號篩與能通過5號篩的顆粒總和占顆粒總重的6.5%，干燥失重為1.2%，符合《中國藥典》2015年版藥典附錄IV顆粒劑項下有關規定。顆粒外觀均勻，溶化性好，口感較佳，表明優選的制粒工藝條件實用可行。

2.7 顆粒臨界相對濕度的測定

取按上述最佳工藝制備的顆粒約1 g，稱取9份，置干燥恒重并編號的稱量瓶中。分別置于不同相對濕度的密閉干燥器中，打開稱量瓶蓋，在恒溫箱25℃的條件下放置48 h后，精密稱取樣品重量，計算樣品吸濕率。以吸濕率為縱坐標，相對濕度為橫坐標作圖，得到吸濕曲線，兩條模擬直線的相交點對應橫坐標的值，即為復方顆粒的臨界相對濕度[11]。

表5 不同相對濕度下顆粒的吸濕百分比

圖1 臨界相對濕度曲線

由圖1可知，顆粒的臨界相對濕度CHR為65%，即制粒、分裝及貯存時，環境濕度必須控制在65%以下，以避免水分對藥物穩定性的影響，也為大生產時控制車間的相對濕度提供了一定的參考。穩定可控一直是藥品生產必須遵循的原則，制備順利才能保證藥品質量和療效的發揮。

3 討論

辣木葉改善睡眠復方浸膏粉吸濕性較強，直接制粒困難，且不利于成品的穩定性。為便于制粒，取適當的輔料與之混合可降低吸濕性。目前應用較為廣泛的無糖型輔料有可溶性淀粉、糊精、乳糖、甘露醇和麥芽糊精等，這些輔料可減少患者對糖的攝入量，擴大了辣木葉改善睡眠復方顆粒的用藥人群，如糖尿病患者、肥胖人群以及其他限制攝入糖分的人群。經過篩選，確定選用各方面性質較為優越的乳糖作為最佳輔料進行制粒，制得的顆粒外觀均勻，成型性、流動性、溶解性良好及吸濕性小，較為理想。

在制粒過程中，以手捏成團，輕壓即散為原則，根據是否有粘篩和結塊現象，來選擇潤濕劑乙醇的濃度。70%乙醇作為潤濕劑，出現了由于軟材發黏而堵塞篩網不宜制粒的現象，且顆粒干燥后易結塊、團聚；采用體積分數為90%的乙醇為潤濕劑時，制得的顆粒細粉較多，顆粒成型率低；80%乙醇作為潤濕劑，制粒容易，顆粒硬度合適，顆粒得率較多，顆粒外觀均勻、美觀。故確定選用80%乙醇為潤濕劑。

本實驗采用多指標綜合評分法為保證復方顆粒劑輔料篩選結果的客觀準確性。選用了成型性、溶解性、流動性及吸濕性這幾個影響顆粒劑生產、質量的因素為指標，如成型率、顆粒得率可反映顆粒劑的均勻性，堆密度、豪斯比可表征顆粒劑的流動性，吸濕百分率可表示顆粒劑的穩定性，較為全面地考察了輔料類型及用量對顆粒成型工藝的影響，同時也為其他顆粒劑成型工藝提供參考。