開竅活血湯對腦梗死患者血清前白蛋白、MCP－1及MMP－9的影響＊

王艷民

河南省商丘市中醫院（商丘476000）

腦梗死是常見的腦血管疾病急癥之一，發病機制主要是大腦內供血動脈血流循環障礙，腦組織缺血缺氧出現水腫，引起肢體功能或腦部功能障礙，具有起病急、病情進展快，致殘、致死率高等特點［1－2］。祖國醫學認為腦梗死屬“中風”，中風是在正氣本虛的基礎上，由于風、火、痰、瘀等致病因素的影響，導致氣血逆亂、腦絡失和而發病的，越來越多的證據及共識認為，血瘀是中風病關鍵致病因素及核心病機［3］。近代中醫在前人基礎上，總結出中風乃以氣血、肝腎虧虛為根本，在風火痰瘀等致病因素的作用下，導致氣血逆亂、腦絡失和、神機失用而發病［4］。目前有研究表明，免疫炎癥介質在腦梗死的發生發展過程中具有重要作用，血清前白蛋白（Prealbumin，PA）、單核細胞趨化蛋白－1（Monocyte chemoattractant protein－1，MCP－1）、基質金屬蛋白酶－9（Matrix metalloproteinase－9，MMP－9）均是在這個過程中發揮重要作用的因子，這些因子的水平能夠作為評價腦梗死患者炎癥的參考指標，對判斷患者病情嚴重程度、指導后續進一步治療具有重要意義［5－7］。本研究通過開竅活血湯對腦梗死患者進行治療，觀察期PA、MCP－1及 MMP－9水平的變化，并報道如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2014年1月到2017年2月本院收治的138例腦梗死患者，所有患者診斷均符合中華醫學會制定的腦梗死診斷標準［5］，并經 MRI或CT確診。排除標準：①病程＞72h者；②合并有嚴重心、肺、肝等功能障礙者；③合并嚴重感染者；④對本研究藥物過敏者患者；⑤依從性差，不能配合研究者。本研究中所有患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書。入選患者采用信封卡片法隨機分為對照組（69例）與觀察組（69例）。其中觀察組男38例，女31例，年齡48～81歲，平均（61.0±6.5）歲，病程2～72h，平均（20.3±6.8）h，梗死部位：大腦51例，小腦4例，腦干14例；對照組男43例，女26例，年齡49～82歲，平均（62.4±6.1）歲，病程1～71h，平均（19.1±5.4）h，梗死部位：大腦54例，小腦5例，腦干10例。兩組患者在性別、年齡等一般資料方面差異比較無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

2 治療方法 對照組患者入院后給予降低顱內壓、抗血小板聚集等常規治療；根據患者病情采用對癥藥物穩定斑塊調脂，適當控制血糖、血壓等，維持水電解質等平衡以及腦細胞保護、神經營養等支持治療，并積極處理并發癥。連續治療4周。觀察組患者在對照組患者基礎上給予開竅活血湯：當歸15g，赤芍、川芎各12g，丹參20g，紅花、芒硝各5g，石菖蒲9g。加水500ml，煎至200ml，每次服用量為100ml，早晚各1次。連續治療4周。

3 療效評價標準［8］參考1995年全國腦血管病療效作為評價標準，美國國立衛生研究生卒中量表（NIHSS）評分下降的程度作為療效判斷標準。痊愈：癥狀及體征恢復正常，NIHSS評分下降9l%～100%；顯著進步：癥狀、體征明顯好轉，NIHSS評分下降46%～90%；進步：病情好轉但不明顯，NIHSS評分下降18%～45%；無變化：治療后病情無好轉或加重，NIHSS評分下降＜18%。總有效率＝（痊愈＋顯著進步＋進步）／總例數。

4 觀察指標 分別于治療前后清晨采集患者外周空腹靜脈血，離心后吸取血清，血清前白蛋白、MCP－1、MMP－9水平采用酶聯免疫吸附法進行檢測。

5 不良反應 治療期間密切觀察兩組患者臨床癥狀、體征以及可能出現的不良反應，及時對癥處理。

6 統計學方法 對收集的所有數據采用SPSS17.0統計學軟件進行分析，計量資料以（ˉx±s）表示，使用t檢驗；計數資料以［例（%）］表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組患者臨床有效率比較 對照組、觀察組患者臨床有效率分別為84.1%、68.1%，二者比較差異有統計學意義（χ2＝4.819，P＜0.05），見表1。

2 兩組患者治療前后血清前白蛋白、MCP－1、MMP－9變化情況 兩組患者治療前血清前白蛋白、MCP－1、MMP－9水平比較差異無統計意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清前白蛋白水平均上升，且觀察組患者血清前白蛋白水平上升幅度大于對照組，比較差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者血清 MCP－1、MMP－9水平均下降，且觀察組患者血清 MCP－1、MMP－9水平下降幅度優于對照組，比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者臨床有效率比較［例（%）］

表2 兩組患者治療前后血清前白蛋白、MCP－1、MMP－9變化情況

表2 兩組患者治療前后血清前白蛋白、MCP－1、MMP－9變化情況

注：與同組治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，▲P＜0.05

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3 安全性分析 兩組患者在治療期間均未發生明顯不良反應。

討 論

腦血管疾病（Cerebrovascular disease，CVD）是嚴重危害人類生命與健康的主要疾病。腦梗死約占腦血管病的70%～80%，其引起的偏癱、失語、癡呆、吞咽困難等病損，嚴重影響患者的生活能力與生存質量，給家庭和社會帶來沉重的負擔，針對腦梗死病理機制及治療的研究成為本病防治的關鍵。腦梗死具有發病急、進展快等特點，臨床上十分常見。目前大多采用的治療方式是擴容、脫水、吸氧、控制感染、抗血小板以及溶栓等，達到血流再通，腦部缺血缺氧組織血供恢復的目的。中醫在該病的研究不斷深入，認為腦梗死在中醫學屬“卒中”、“中風”范疇，發病機理為“痰瘀閉阻清竅”、“腑氣不通”。張仲景《金匱要略·中風歷節病脈證并治》亦指出，正氣虧虛則脈絡空虛，風邪乘虛入中，致使經脈阻滯而發為中風。因此其治療應以活血化瘀、醒腦開竅為主［9］。本研究在常規西醫的療法基礎上加用開竅活血湯，方中當歸、赤芍、紅花、川芎在活血化瘀、通經活絡方面具有良好的效果［10］。丹參、石菖蒲等理氣通腑、祛風止痛。以上諸藥合用，使得熱邪得清，瘀血得化，壅滯得消，竅閉得開，可顯著改善神經細胞缺血缺氧狀態，促進神經細胞的修復。本研究結果表明，常規西醫治療方式基礎上加用開竅活血湯能夠促進神經功能恢復，顯著提高臨床有效率。

越來越多的證據表明，炎癥反應參與動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）的形成發展、斑塊破裂，誘導卒中的發生，并參與卒中后血管內皮細胞與神經元損傷以 及 缺 血 再 灌 注 （Ischemical reperfusion injury，IRI）損傷，在缺血性腦卒中（Ischemil stroke，IS）的病理機制中發揮著重要作用。炎癥因子是介導炎癥反應的關鍵物質。有學者［11］認為血瘀證的病理因素主要包括微循環改變、炎癥損傷、代謝障礙及組織增生等幾個方面，其中炎癥損傷導致的滲出、變質、增生在血瘀證的病理改變中有著重要的意義。中風病核心病機為血瘀，通過活血化瘀的方法可以影響炎癥因子，調控炎癥反應，從而起到減輕梗死后級聯損傷、促進神經恢復的作用。

血清前白蛋白是一種由4個亞基組成的四聚體，能夠準確敏感的反應體內蛋白合成情況［12］，可作為評價機體營養狀況的指標之一。最近研究表明，血清前白蛋白水平在惡性腫瘤、肝硬化或炎癥時下降，而炎癥反應在腦梗死的發病過程中具有一定作用［3］。

單核細胞趨化蛋白－1（Monocyte chemoattractant protein 1，MCP－1）是由多種細胞分泌的一種蛋白，正常情況下，腦組織內MCP－1含量很少；當腦組織缺血缺氧，出現腦梗死時，MCP－1大量產生，并參與腦組織的損傷作用。MCP－1是具有趨化功能的炎性細胞因子，可趨化單核細胞，穿透血管內皮，增加炎性細胞聚集作用［13］。隨著研究的深入，細胞外基質損毀理論作為腦梗死發病機制之一得到廣泛的認可。

基質 金 屬 蛋 白 酶 （Matrix－metalloproteinases，MMPs）是存在于細胞外基質中的一種蛋白酶，MMP－9又稱明膠酶B，可由中性粒細胞、單核巨噬細胞、血管內皮細胞等多種細胞合成，以無活性酶原的形式分泌，在體內由纖溶酶等水解活化，作用底物包括IV型膠原、V型膠原、明膠及彈性蛋白等。給予抗MMP－9抗體可使梗死灶體積有效減小［14］，在腦水腫形成以及繼發性腦出血的病理過程中，MMP－9過度表達并破壞腦血管基底膜是關鍵的環節之一。在卒中早期和促炎階段，MMP－9活性異常增高，中性粒細胞在 MMP－9協助下通過毛細血管基底膜（Base－mentmembrane，BM）浸潤至腦組織。該學說認為毛細血管具有維護腦血管和血腦屏障完整性的作用，腦梗發生時，MMP－9為主的蛋白水解酶在病灶內迅速釋放，細胞外基質完整性被破壞，患者出現癥狀并加重［15］。以上研究表明，腦梗死患者體內血清前白蛋白、MCP－1、MMP－9水平與病情進展、預后密切相關。

近年研究顯示［16］，活血益氣中藥開竅活血湯可通過下調缺血腦組織IL－1B和TNF－α蛋白及其mRNA表達、升高IL－10表達來調控炎癥因子的釋放，減輕腦梗死后炎癥反應，從而起到腦保護作用。血清前白蛋白能夠減少微炎性反應，MCP－1減少炎性細胞聚集，MMP－9減少細胞外基質分解，三者可以保護血管內皮功能穩定，防治繼發損傷，調節平衡血管舒縮功能的作用。加用中藥開竅活血湯治療后三者可發揮治療協同作用，從穩定血管內皮細胞功能，減少炎性反應物質滲出及細胞外基質降解等發揮疊加作用，臨床效果顯著。本研究結果發現，與對照組相比，治療后，觀察組患者血清前白蛋白水平上升幅度大于對照組，血清MCP－1、MMP－9水平下降幅度優于對照組。

綜上所述，開竅活血湯治療腦梗死患者臨床療效好，具有顯著減輕患者血瘀程度并改善神經功能的療效，其炎癥機制可能是通過上調IL－10表達，介導NF－kB通路調控抑制IL－1B、TNF－α表達，從而減輕腦缺血炎癥反應損傷及細胞凋亡、促進神經恢復。能夠顯著升高血清前白蛋白水平并降低血清 MCP－1、MMP－9水平。