自主神經調控房顫的作用機制及中醫藥治療研究進展＊

孫婷婷，魏 哲，鄭書敏，焦華琛

1.山東中醫藥大學（濟南250355）；2.山東中醫藥大學附屬醫院（濟南250014）

心房纖顫，簡稱房顫，是較危險的心律失常疾病之一。流行病學調查顯示［1］，年齡低于60歲的人群房顫發生率約為1%，而年齡在75－84歲之間者則上升到12%，年齡80歲以上可超過1／3。研究［2］表明房顫最常見的發病機制可能是交感與副交感神經的異常活動，且二者在房顫的維持中也起著重要作用。此外，房顫患病率的上升與高血壓病、心力衰竭和冠心病患病率的增高也緊密相關［3］。大量實驗研究與臨床治療經驗顯示，通過對自主神經功能的調節可以有效控制房顫。同時，中醫藥作為有效的干預措施，在房顫的治療中有著越來越重要的作用。

1 心臟自主神經系統的結構

自主神經系統由交感神經（Sympathetic nerve，SN）和副交感神經（又稱迷走神經，vagal nerve，VN）組成。兩者功能協調、保持相對動態平衡才能保證心臟的生理活動不受外界因素影響。心臟SN的節前神經纖維起源于脊髓灰質第1－5節胸段的中間外側角，在頸交感神經節換元后，發出節后纖維，走行于心外膜下，支配心臟的各個部分。心臟VN的主干是其節前纖維，主要由泌涎核發出，自頸靜脈孔出顱，然后沿頸部兩側下行，進入胸腔，由位于心臟脂肪墊的神經節發出節后纖維，走行于心內膜下［4－5］。

神經遞質在自主神經系統的調節中發揮了重要作用，神經遞質與相應受體結合后，調節離子通道的通透性，進而影響相應神經。心臟的VN受到刺激后釋放是乙酰膽堿（ACH）等神經遞質，而SN受到刺激后釋放的去甲腎上腺激素（Norepinephrine，NE）［6］。NE作用于心肌細胞，起到增強自律性、收縮力、傳導性的正性作用。而VN末梢釋放的乙酰膽堿則會產生減弱自律性、收縮力和傳導性的負性作用。此外，心臟自主神經主要分布在竇房結（Sinuatrial node，SAN）和房室結（Atrio－ventricular node），且在心臟的分布是存在明顯差異的：右側迷走神經和交感神經主要支配影響SAN，左側心交感、迷走纖維的支配則以房室結為主，且在房室結前區、后區、側區中部分布更為集中［7］。

房顫的發生與心臟脂肪墊（即主要分布于心臟某些特定區域的心外膜下的脂肪結締組織形成的小島樣結構）有不可分割的關系，而大量神經節和神經纖維束交織而成的心臟表面迷走神經叢正是分布于這些心臟脂肪墊中，并與神經干聯系密切［8］。與心房活動密切相關的4個脂肪墊主要在靠近PV和心房的交界處，分別位于左上PV上中、左下PV下、右上PV前和右下PV下［9］，且分布密度心外膜高于心內膜，所以PV常常是房顫異常折返的觸發點。

2 自主神經在房顫中的作用機制

2.1 神經組織學機制：在從組織學和細胞學水平上，均有膽堿能纖維與腎上腺素能纖維的高度交叉共存，并且腎上腺素能神經（adrenergic nerve）比膽堿能神經（cholinergic nerve）分布更廣泛［10］。這兩種神經在房顫的發生與維持中起著交互抑制或協同激活作用。正因為兩者是共同存在的，所以在房顫的射頻消融時，不可能選擇性的單一消融膽堿能神經或者腎上腺素能神經。研究結果發現［11］，自主神經在PV及附近組織分布是不均勻的，可能是自主神經作用于PV的異質性及PV內微折返形成的基礎。Marshall韌帶在房顫的發生中有著重要的作用，主要含有交感神經纖維束，膽堿能與腎上腺素類比為（12.6±3.9）：1［12－13］。Marshall韌帶包括有心包層、Marshall束（心房肌束）、脂肪組織、神經絲、纖維束和血管，起于冠狀竇遠端，是由左前主靜脈退化后形成的［14］。黃從新［15］發現 Marshall束中有豐富的交感神經，且作為一種銜接，連接了左心房游離壁和冠狀靜脈竇，使之成為起源于Marshall韌帶的局灶性AF的解剖學基礎。

2.2 神經電生理機制：房顫發生的電生理機制與自主神經異常有關。自主神經受到刺激后，釋放相應的神經遞質與受體結合，通過影響心肌細胞膜上多種離子通道的通透性從而誘發房顫［16］。迷走神經刺激主要通過釋放乙酰膽堿，與心肌細胞和自律細胞膜上的乙酰膽堿受體（M受體）結合，增加細胞膜鉀離子通道的開放頻率，縮短動作電位時程和心房有效不應期，減小心房折返環，從而導致多波折返（電環路），進而誘發房顫［17］。且迷走神經受到刺激后，PV的電生理特性被改變，其有效不應期被縮短，房顫的誘發閾值被降低，這可能是PV起源房顫的機制。交感神經誘導房顫發作的機制可能與去甲腎上腺素的釋放、兒茶酚胺濃度增高、Ca2＋大量內流有關。交感神經刺激主要通過以下途徑導致觸發環路，引起房顫：①交感神經激活后，節后神經末梢釋放去甲腎上腺素，作用于腎上腺受體，可增強心肌收縮力、增加心肌細胞的自律性、加快傳導，即正性變力、變時、變傳導作用，從而引起心房、PV、Marshall韌帶等部位的異常快速放電，進而成為誘發房顫的驅動灶［18］；②交感神經激活引起神經遞質兒茶酚胺的增多，過多的兒茶酚胺能夠縮短心房有效不應期，這就為房顫的發生提供了前提［19］；③交感神經的過度興奮導致細胞內鈣離子內流增加，也是房顫發作的重要原因之一，心肌細胞內Ca2＋濃度上升后，激活肌質網，釋放大量鈣離子，增強心肌收縮力，但Ca2＋的瞬間內流導致動作電位的傳導減慢，與兒茶酚胺作用同樣引起心房有效不應期縮短，從而誘發房顫［20］。

3 中醫藥對心臟自主神經系統的影響

中藥限于自身劑型的問題，且藥理研究的不夠深入，難以在深層次上結合疾病的發生機制進行干預性研究，所以目前中醫藥與自主神經關系的研究較少，主要以中成藥的相關研究多見。

3.1 參松養心膠囊：參松養心膠囊是由麥冬、丹參、人參、桑寄生、甘松、龍骨、五味子、山茱英、酸棗仁等組成的復方中藥制劑。浦介麟［21］利用膜片鉗技術，通過對INa、Ica，L、INa、Ito、Iks等離子通道的研究，揭示了參松養心膠囊抗心律失常作用的原理可能與阻滯心肌細胞膜上多種離子通道有關：①阻滯Ik1、Ito、Ik等離子通道，其機制可能是通過延長動作電位時程，抑制異位心肌的興奮，減少折返沖動，抑制觸發機制而發揮抗心律失常作用；②阻滯鈉離子通道的峰值電流，且對L型鈣離子通道具有一定程度的阻滯作用，且這種阻滯作用具有濃度依賴性［22］。

金振一發現［23－24］參松養心膠囊可以改善SAN的功能，提高對腎上腺素能受體的敏感程度和對兒茶酚胺（CA）的反應，使心肌收縮力增強，有類似強心藥物的作用，從而可以增加心輸出量，改善心肌缺血，為心肌細胞的正常活動提供能量保證，防止因心肌缺血造成的心律失常。曹克將［25］報告中闡述，通過對全國20家三甲醫院應用參松養心膠囊的859例臨床觀察，發現參松養心膠囊具有較好的調節自主神經功能紊亂的作用，可恢復交感和迷走神經相對平衡狀態，減少心律失常的發生。

3.2 穩心顆粒：穩心顆粒作為一種抗心律失常的中成藥，主要包括甘松、三七、黨參、琥珀、黃精等。穩心顆粒抗心律失常的現代藥理學機制揭示了穩心顆粒發揮抗心律失常作用的原理可能是維持心肌細胞膜的穩定和改善缺血心肌的血液供應［26］。金振一［27］研究證明，穩心顆粒對心肌細胞膜上的鉀、鈉、鈣等多種離子通道均有明顯的抑制作用，特別是通過抑制鈉離子通道從而發揮抗心律失常的作用。動物實驗［28］發現，甘松提取物的主要成分有纈草酮和甘松酮，其中纈草酮具有膜穩定及延長動作電位作用，對心肌鈉通道、L鈣通道、延遲整流鉀通道和瞬時外向鉀通道均有阻滯作用，可有效抑制折返激動，從而抑制心律失常的發生。李剛［29］認為穩心顆粒能夠調節自主神經系統的功能，即通過抑制交感神經活性、提高迷走神經張力使自主神經活動恢復平衡。Hou［30］等利用全細胞膜片鉗技術研究穩心顆粒對心臟浦肯野細胞的抗心律失常的原理，發現穩心顆粒選擇性的抑制晚鈉電流，對峰值鈉電流影響較小，這對于房顫的治療來說更安全更有效。

3.3 連夏配方顆粒：連夏配方顆粒主要由中藥方黃連溫膽湯化裁而成，包括苦寒之黃連與辛溫之半夏，治法取清熱化痰之意，對病位在心、證屬痰熱雍盛證尤為適用。根據現代藥理研究［31］，黃連、姜半夏均有抗心律失常、調節心肌缺血缺氧狀態等作用。

交感神經對心臟功能的調節，主要體現在其神經遞質去甲腎上腺素作用于心肌細胞膜上的腎上腺素能受體。李家立研究［32］顯示，連夏配方顆粒治療心律失常的機制可能與通過降低大鼠血漿腎上腺素、去甲腎上腺素含量來降低心臟交感神經興奮性等作用有關。且連夏配方顆粒可通過抑制促進神經元缺血狀態下的生長與存活以及受損神經元的修復等作用來達到明顯改善AMI后大鼠心梗周圍區心臟交感神經與迷走神經的再生重構和左室的功能［33－34］。

4 存在的問題與展望

現如今，自主神經異常與房顫關系的研究仍處在初步階段，主要存在以下幾個方面的問題：①動物模型不夠成熟：對房顫的模擬還是以藥物誘發為主，無法從電生理角度完全模擬人類房顫的發作過程；②基礎研究主要以人為目標，動物自主神經功能只能實現短期監測，缺乏長期監測的有效手段和方法；③臨床研究中評價人自主神經功能的指標較單一，主要集中在HRV方面；④中醫藥領域對自主神經的研究較少，主要是關于中成藥方面；⑤由于中藥以復方為主，有效藥物組分不明晰，造成靶點化研究困難。

目前研究證實，房顫的發生與心臟自主神經的異常有著密切的關系。在未來研究中，如能在神經功能與電生理融合方面集中力量，加大研究力度，極有可能在房顫機制研究上實現新的突破。