抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的研究進展

葉曉紅 宋成城 傅海群 朱文宗

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是一種與抗神經細胞表面抗原、受體抗原或細胞內抗原的抗體相關的腦炎癥病變，已經成為僅次于感染、急性播散性腦脊髓炎的腦炎常見第三大原因[1-2]。自從2007年Dalmau等[3]在患者腦脊液中發現了抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體，并將其命名為抗NMDA受體腦炎后，越來越多的抗神經細胞表面抗原抗體被發現并報道。據目前報道的各類AE中，抗NMDA受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎最常見其發病率占所有腦炎的近4%[4]。在青年人中，單是抗NMDAR腦炎這一類型的AE，其發病率就超過病毒性腦炎[1]。抗NMDAR腦炎，多見于年輕女性，常伴發腫瘤（其中年輕女性患者中58%為卵巢畸胎瘤），以行為或精神異常、記憶力下降、認知和言語功能障礙、運動障礙、抽搐、意識水平下降及自主神經功能障礙為主要表現[1，5]。由于診斷手段的進步及臨床醫生的重視，近年來抗NMDAR腦炎的確診率有明顯提高，但其病因病機、臨床表現、實驗室檢查及診斷治療仍不甚明確，故本文對此進行綜述。

1 病因及發病機制

在抗NMDAR腦炎研究的早期，患者常伴發各種腫瘤，其中又以女性畸胎瘤最為常見，所以當時被認為是副腫瘤性腦炎中的一種類型。近年報道顯示，抗NMDAR腦炎患者亦可不合并腫瘤，甚至有單純皰疹病毒腦炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）后繼發抗NMDAR腦炎的病例報道，并在此類患者體內發現抗NMDAR抗體[6-8]。研究者逐漸發現，抗NMDAR腦炎不同于副腫瘤性腦炎，而是各種原因（雖然原因尚不十分明確）引起的一種自身免疫性腦炎。Dalmau等[1]2018年發表在《新英格蘭雜志》上的最新研究更是直接提出：抗NMDAR腦炎與副腫瘤性腦炎雖然在病因及臨床癥狀上有某些相似，但是發病機制完全不同。總而言之，雖然腫瘤不是抗NMDAR腦炎的唯一致病因素，但是目前仍然普遍認為腫瘤與本病有著很大的相關性，同時病毒性腦炎也被認為是可能的病因之一。

雖然啟動自身免疫反應的原因及過程尚不清楚，但是很多學者認為，腫瘤、病毒或者其他因素損傷神經元，使神經元表面的NMDA受體作為抗原被暴露，B細胞經過一系列的免疫反應過程分化成為漿細胞及記憶B細胞，記憶B細胞進入大腦后經過神經元表面NMDA抗原再刺激分化為成熟漿細胞，釋放大量抗體，從而引起自身免疫性腦炎[1]。實驗室檢查中腦脊液中NMDAR抗體水平高于血清以及腦脊液寡克隆帶陽性，可為以上假說提供佐證。

NMDA受體是由NR1、NR2、NR3三種不同亞基構成的異四聚體，屬突觸后膜陽離子通道，廣泛存在于中樞神經系統中，尤其在額葉皮質、海馬和丘腦，參與神經元之間的突觸傳遞、信號傳導，與記憶、認知、行為等高級神經功能相關。抗NMDA抗體直接作用于細胞外表面NMDA受體，通過抗體抗原間的交聯、內化，使NMDA受體可逆性減少、功能降低，從而出現一系列精神障礙、意識及運動障礙、癲癇發作、自主神經異常等臨床表現[1]。

2 抗NMDAR腦炎主要臨床表現

抗NMDAR腦炎在兒童及青年人中發病率較高，其臨床癥狀在兩者之間存在差異，兒童多表現為抽搐、異動癥等神經系統癥狀；青年人起病之初的典型癥狀為精神癥狀，包括激動、幻覺、錯覺、妄想等，迅速進展出現認知功能或行為異常、記憶缺失、意識水平下降、言語障礙（持續性強制言語、言語減少）、癲癇發作、運動障礙（異動癥或肌強直）、自主神經功能障礙或中樞性低通氣[5，9]。其中自主神經紊亂引起心律失常、心臟停搏及中樞性低通氣是可能致死的主要原因。

2.1 前驅癥狀 文獻報道，70%抗NMDAR腦炎患者存在前驅感染癥狀，如發熱、頭痛、腹瀉、惡心嘔吐或上呼吸道癥狀，并有68%患者在疾病早期腦脊液檢測中發現淋巴細胞增多，疾病后期轉陰。此類前驅感染癥狀在兒童以及不伴腫瘤的患者中發生率更高[10-12]。前驅感染癥狀同時也提示了感染可能是抗NMDAR腦炎的病因之一。

2.2 精神癥狀 患者最早也是最常見的臨床表現是精神癥狀，甚至有近4%的患者只有精神癥狀[13]，表現為易激惹、焦慮抑郁等情感障礙、幻覺、妄想、行為及認知功能障礙等類似精神分裂癥狀。有學者以氯胺酮拮抗NMDA受體誘發類似抗NMDAR腦炎的精神分裂癥狀和認知功能障礙，同時受體激動劑能改善癥狀，認為NMDA受體的功能減退可能是引起精神癥狀的主要原因[14]。

2.3 癲 癇 抗NMDAR腦炎患者也常伴隨癲癇。Titulaer等[9]研究發現，癲癇發作在兒童中更常出現，而且往往作為就診的首發癥狀。Viaccoz等[15]則發現，成人患者中男性比女性更容易出現癲癇癥狀，這可能取決于性激素水平差異，尤其是雌激素水平。值得注意的是，癲癇發作癥狀多種多樣，除了典型的癲癇全面強直-陣攣發作，更需要關注局部不自主抽動的部分性發作、不典型的癲癇失神發作等。當首發癲癇患者癥狀頻繁發作甚至持續狀態，正規服用足量、聯合抗癲癇藥物后仍不能良好控制，并開始出現精神癥狀、意識障礙；或者精神癥狀伴隨癲癇頻繁發作，這些情況往往并非單純癲癇或精神疾病，此時需要高度懷疑自身免疫性腦炎。一旦抗NMDAR腦炎診斷明確，由于持續性癲癇具有致死的危險性，應立即使用多種抗癲癇藥物聯合抗癲癇[16]。

2.4 運動障礙 據統計，80%以上抗NMDAR腦炎患者存在運動障礙，包括口-舌-面部不自主運動、肢體刻板動作增多、肌肉強直、舞蹈癥、運動遲緩或緊張等[17-19]。其中以口-舌-面部不自主運動最為常見，對疾病的診斷具有一定指示意義。有研究發現，使用NMDAR拮抗劑可以誘導出類似的口面部不自主運動、肢體刻板運動[18，20]。Mohammad 等[21]則進一步提出γ-氨基丁酸（GABA）遞質減少假說，認為突觸前神經元NMDA受體功能可逆性降低，從而GABA神經遞質釋放減少，進而紋狀體、邊緣系統的抑制功能減弱。

3 輔助檢查

3.1 相關抗體檢測 腦脊液中檢出抗NMDAR抗體是該病診斷的金標準，尚未發現假陰性的報道，但是據報道血清抗體檢查存在14%的假陰性，且不伴隨腫瘤患者中假陰性更高。這可能是由于抗NMDAR抗體在蛛網膜下合成，所以腦脊液檢查敏感性和抗體水平均高于血清檢查，因此在診斷時不能僅依靠血清抗體做出診斷，應結合血清和腦脊液抗體檢查提高敏感性。Gresa-Arribas等[22]研究認為，起病初腦脊液高滴度抗體水平意味著預后較差或合并腫瘤，同時治療過程中抗體滴度的變化與疾病預后有相關性，預后良好的患者抗體滴度下降得更快。血清抗體水平受血漿置換、丙種免疫球蛋白注射等治療影響較大，而腦脊液抗體水平因血腦屏障而影響較小，因此腦脊液抗體滴度變化對疾病預后更具意義。患者康復后腦脊液或血清中仍可長期存在抗NMDAR抗體，故測定抗體基線水平對日后患者再次出現癥狀時判斷是否復發具有重要意義[23-24]。

3.2 磁共振成像 抗NMDAR腦炎在磁共振上不具有特異性。超過半數患者表現為液體反轉恢復（FLAIR）相上雙側顳葉內側輕度異常高信號，也有部分病例累及大腦皮質、小腦、腦干和基底節區[1，25-26]。Iizuka等[27]對15例抗NMDAR腦炎患者長期隨訪發現，5例患者隨訪過程中出現可逆性彌漫性腦皮質萎縮表現，2例出現進行性小腦萎縮，小腦萎縮的不可逆性決定預后不佳。

3.3 腦電圖 抗NMDAR腦炎患者起病時或病程中常出現癲癇癥狀，因此腦電圖是疾病診斷、鑒別及觀察所需的重要輔助檢查。Schmitt等[28]通過對23位確診抗NMDAR腦炎患者腦電圖的研究分析發現，超過9成的患者表現為彌漫性慢波，部分合并局限慢波。具有典型癲癇臨床表現的18位患者在腦電圖監測中均發現癇樣放電，不具有典型臨床表現的患者中也存在癇樣放電的可能。約30%患者存在類似早產兒特征性腦電圖表現的異常“δ刷”，“δ刷”表現為20～30Hzβ波慢波的基礎上疊加1~3Hzδ波快波的電活動。24h長程腦電圖和視頻腦電圖等可提高異常腦電活動的檢出率。

4 抗NMDAR腦炎的診斷

目前抗NMDAR腦炎的診斷標準尚未統一，一般采用2016年Lancet Neurology發表的抗NMDAR腦炎診斷標準[5]：（1）亞急性起病（3個月內病情快速發展），并出現以下6個主要癥狀群中的至少4項：①行為（精神）異常或認知功能損害；②言語功能障礙；③癲癇發作；④運動障礙、異動癥或肌強直（異常姿勢）；⑤意識水平下降；⑥自主神經功能障礙或中樞性低通氣。（2）至少有以下1項實驗室檢查異常：①異常腦電圖（局灶性或彌漫性慢波或異常節律、癇樣放電或出現“δ刷”）；②腦脊液細胞數增多或出現寡克隆帶；③可排除其他可能的病因。對于發現畸胎瘤的患者僅需滿足6項癥狀中的3項即可診斷。對于抗NMDAR抗體陽性患者，當出現以上6項癥狀中的1項或以上時，并排除其他診斷后可確診為抗NMDAR腦炎。

Kaneko等[8]以一項回顧性研究檢驗得出結論：此標準具有較高的敏感性和特異性。并給出以下建議：某些患者臨床癥狀符合診斷標準，但抗體檢測始終陰性，也可診斷為抗NMDAR腦炎；部分患者腦脊液或血清中能檢出特異性抗體，而臨床表現為孤立性癲癇發作、首次精神錯亂或脫髓鞘病變等不典型癥狀，診斷時應考慮疾病臨床癥狀存在多樣性的可能；需要警惕單純皰疹病毒性腦炎后繼發抗NMDAR腦炎，尤其既往HSE病史的患者無誘因下出現精神神經異常。抗NMDAR腦炎具有臨床癥狀嚴重，及時治療恢復及預后良好的特點，故臨床上應充分結合病史、神經系統體格檢查、影像學檢查及實驗室檢查等，謹慎診斷，避免漏診、誤診。

5 治療

目前對于抗NMDAR腦炎的治療，尚無統一方案，臨床上多以大劑量激素沖擊療法、注射丙種球蛋白或血漿置換作為一線治療方案。合并腫瘤患者需盡早切除腫瘤，有研究發現盡早切除腫瘤能有效改善預后并縮短病程[9]。約50%~80%合并腫瘤的患者在切除腫瘤和接受一線免疫治療后，癥狀明顯改善[9，18]。療效欠佳的患者，可以服用利妥昔單抗、環磷酰胺等二線免疫抑制藥物治療。對于一線、二線治療均無好轉者，臨床上已經開始嘗試根據抗NMDAR抗體鞘內合成的特點鞘內注射甲氨蝶呤和糖皮質激素，治療后患者腦脊液抗體水平下降、癥狀改善[29]。

6 討論

6.1 與腫瘤的關系 抗NMDAR腦炎患者中伴發腫瘤的約有20%~40%，女性以卵巢畸胎瘤最為典型，少數為縱隔畸胎瘤、小細胞肺癌或神經母細胞瘤；成年男性和兒童患者中腫瘤并不常見[9，12，18]。卵巢畸胎瘤與抗NMDAR腦炎具有強相關性，而卵巢畸胎瘤的發病率受性別、年齡和種族的影響，比如18歲以上的成年女性更容易罹患卵巢畸胎瘤，這或許可以解釋該疾病青年女性好發的流行病學特點[18，30]。所以臨床確診或高度懷疑抗NMDAR腦炎的患者，尤其是女性患者，應該常規篩查婦科B超、盆腔CT及腫瘤標記物，排除腫瘤（通常是卵巢畸胎瘤）的存在。對于伴隨卵巢畸胎瘤的患者，針對病因及時切除腫瘤可以明顯改善預后，嚴重的臨床癥狀不應該成為手術的禁忌癥；有時影像學檢查不能及時發現過小的卵巢畸胎瘤，故應長期隨訪監測，建議每隔6個月復查腹部B超、CT或MRI篩查畸胎瘤是否存在，隨訪時間至少4年以上[9，31]。有案例報道，有些患者對常規免疫治療反應不佳，多次CT、MRI檢查均未發現卵巢畸胎瘤，切除卵巢后病理學確診存在畸胎瘤[32-33]。但是臨床上對于這種診斷性、預防性卵巢切除尚存在爭議，病情嚴重且對常規治療反應較差的患者在全面評估后可以考慮采用[30]。

6.2 成人型與兒童型的區別 成人型與兒童型抗NMDAR腦炎之間存在一定差異。成人常合并腫瘤，而兒童患者合并腫瘤非常少見，HSE后繼發抗NMDAR 腦炎則是兒童中比較常見的疾病類型[8，30，34]。國外多個大型研究發現，超過半數的成年人以精神癥狀、行為異常起病，而50%~60%的兒童患者則神經癥狀更為突出，如抽搐、癲癇發作或言語障礙等[9，34-35]。相較兒童，成人患者MRI非特異性FLAIR相上輕度信號增高更多見。經治療后大部分成人及兒童患者可以完全緩解，兒童患者的短期病情恢復更快，但在長期預后上更容易遺留認知障礙[36-37]。

6.3 與副腫瘤綜合癥的區別 副腫瘤綜合癥是指某些惡性腫瘤非直接侵犯及非轉移引起的神經損傷的一組綜合癥。損傷顳葉及海馬的副腫瘤性邊緣葉性腦炎，表現為近記憶力減退、定向力障礙、行為異常、虛構、幻覺、抑郁、多種形式的癲癇發作等。頭部MRI表現為一側或兩側顳葉、丘腦及腦干在T2和FLAIR相呈高信號。抗NMDAR腦炎與副腫瘤綜合癥（尤其是邊緣葉性腦炎）不但病因相似，臨床表現及影像學也有一定相似性，原因可能是兩者病損定位相似。然Dalmau等[1]通過動物免疫熒光實驗發現，兩者的發病機制及預后完全不同，抗NMDAR腦炎是經B細胞介導的抗體與神經細胞表面抗原相結合，引起可逆的神經細胞功能障礙；副腫瘤綜合癥的抗原則被認為位于細胞內，通過抗體與細胞毒T細胞共同作用直接消滅神經細胞，引起破壞性的不可逆的神經功能損傷。發病機制的差異直接導致了抗NMDAR腦炎的預后遠好于副腫瘤綜合癥。在臨床上，結合患者病史及血清、腦脊液中抗NMDAR抗體的檢出與否，可以對兩者進行鑒別。