雙膦酸鹽防治骨質疏松性骨折的研究進展

柯呈輝 何立江 吳文華*

1．福建醫(yī)科大學，福建 福州350122

2．福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院骨科，福建泉州362000

1 骨質疏松性骨折

1.1 流行病學

隨著人們生活水平和科學水平的提高，人均壽命逐漸延長，老年人口不斷增加，致使全球老齡化社會到來［1］。作為中老年退行性疾病之一的骨質疏松癥(osteoporosis，OP)及其所引起的并發(fā)癥之一骨折已成為一個備受關注的社會問題［1］。中國人口老齡化漸趨嚴重，其OP現(xiàn)狀顯得尤為嚴重。2009年國際骨質疏松基金會的綜合性研究報告顯示，中國的OP或低骨密度患者2020年將達到2.866億，2050年更上升到5.333億。為醫(yī)治其并發(fā)癥的髖部骨折，全國醫(yī)療支出2020年將達到850億元人民幣，2050年更將達到1.8萬億元［2］。而世界上其他國家的現(xiàn)狀也不容樂觀。相關研究表明，2008年美國的男性骨質疏松性骨折(osteiporotic fracture，OPF)的患者約為 10 萬例［3］。

1.2 種類和現(xiàn)狀

OPF的常見部位包括胸腰部椎體、髖部(股骨近端)、腕部(橈骨遠端)、肱骨近端等。我國OPF的診療現(xiàn)狀特點可以總結為:診斷率低、治療率低、治療依從性和規(guī)范性低［4］。中華醫(yī)學會骨科學分會骨質疏松學組［5］、莊明［6］、黃公怡［7-8］、羅文正等［9］均認為OPF治療的難點在于:(1)絕大部分患者年齡偏高，全身健康狀況衰退，伴隨癥狀較多;(2)免疫功效低下，機體代償功能相對偏低，骨折及外科治療的并發(fā)癥發(fā)生率高，增加了醫(yī)治的復雜性與風險性;(3)骨質量差，粉碎性骨折多見，不易達到牢固固定;(4)骨折愈合時間遲緩，負重時間延遲，患者的體能和肢體功能康復均緩慢;(5)再骨折的發(fā)生率較高。目前，美國FDA批準的用于治療OP的藥物包含雙膦酸鹽(bisphosphonates，BPs)類藥物、雌激素、雷洛昔芬、鮭魚降鈣素和特立帕肽等。在所有可用于治療OP的藥物中，BPs類藥物對于羥基磷灰石的高親和力使其不僅在治療OP具有潛在的價值，且在OPF的防治中同樣具有良好的前景。在預防OPF方面，宋超偉等［10］研究認為，目前臨床應用BPs類藥物可以使脊椎骨折發(fā)生率降低40%～70%，髖部骨折發(fā)生率降低 40% ～50%［11］。在治療方面，規(guī)范的BPs類藥物治療也可在短期內(nèi)對于骨折的愈合起到積極的影響［12］。BPs類藥物能夠在骨折愈合的修復階段增加骨痂和骨小梁體積以及骨礦物質含量(bonemineralcontent，BMC)［13－15］，增加愈合組織的體積，促進愈合組織的生長和發(fā)育。而在OPF行植入物治療中，BPs類藥物也起到積極的作用。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)全身使用唑來膦酸可增強去卵巢大鼠體內(nèi)植入物的穩(wěn)定性［16-17］。甚至有學者將BPs類藥物結合到植入物表面的涂層上進行局部遞送，結果顯示植入物的穩(wěn)定性也明顯提高［18-21］。然而，來自動物和人體研究的證據(jù)支持BPs類藥物治療不會影響骨折愈合的速度，但可能影響愈合組織的重塑。這一觀點主要體現(xiàn)在長期使用BPs類藥物治療過程中，即長期使用BPs類藥物有潛在的嚴重抑制骨轉換的風險，可能會矛盾地削弱骨的重塑能力，最終導致微損傷的積累和骨韌性的降低及脆性的增加［22-29］，進而導致新發(fā)骨折出現(xiàn)。這個問題不禁引起了人們的思考:雙膦酸鹽長期使用預防繼發(fā)性骨折的療效是否掩蓋了與使用雙膦酸鹽相關的骨折愈合障礙風險，最終引發(fā)非典型性骨折的出現(xiàn)?

2 雙膦酸鹽類藥物

2.1 流行病學和藥物作用

BPs類藥物最早由Fleisch等于20世紀60年代最早發(fā)現(xiàn)，BPs的基本結構主要是一個中心碳原子和兩個膦酸基團［30］。雙膦酸鹽的“P－C－P”分子結構在人體內(nèi)其他化學物質的作用下穩(wěn)定表達。目前在分子方面的研究發(fā)現(xiàn)，Leu等［31］經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)該結構對骨質中的羥基膦灰石結晶(HA)表現(xiàn)出較高的親和度，在酶的催化下該結構與鈣離子結合并吸附在骨無機質表面，起到降低破骨細胞活性、誘導破骨細胞凋亡過程的作用，抑制骨吸收過程，進而打破骨轉化平衡，相對地促進骨形成過程。此外，Romanello等［32］發(fā)現(xiàn) BPs還能促進成骨細胞的增殖、分化、成熟的進程。而在藥效學發(fā)展方面，BPs類藥物可分為三代。第一代系膦酸基團側鏈不含氮的BPs類藥物，如依替膦酸鈉等，其發(fā)揮作用主要是通過抑制酪氨酸蛋白磷酸酶的活性和在破骨細胞表面代謝生成有毒物質進而抑制其活性;第二代BPs類藥物主要是膦酸基團側鏈含氮基，如阿侖膦酸鈉等;第三代BPs類藥物膦酸基團側鏈為含氮異環(huán)型，目前主要有伊班膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸鈉等。其中第二、三代BPs類藥物主要是通過抑制促進破骨細胞的形成、分化成熟及凋亡過程的焦磷酸法尼酯合酶(FPPS)形成來起作用的。總結相關研究可得出結論，BPs類藥物的主要作用包括加速成骨細胞的分化和成熟的進程，抑制破骨細胞的轉化形成和其溶骨的生物活性的表達，誘導破骨細胞凋亡過程等3個方面。這3個方面的作用是互相影響、互相促進的。

2.2 相關研究

在相關基礎實驗研究中，Amanat等［33］在建立大鼠閉合性骨折模型中發(fā)現(xiàn)，在骨折不同時段給予大鼠BPs類藥物處理，實驗結果顯示大鼠的骨骼礦物質含量顯著增加，提示BPs藥物在骨折的愈合過程中可顯著提高大鼠骨折部位的礦物質含量。Amsnst等［34］認為不同的BPs藥物劑量不僅顯著提高大鼠骨折部位的礦物質含量，且不同的給藥時間也會影響骨痂組織生長的結構特點，其在建立閉合性骨折愈合的大鼠模型實驗中，在骨折后第0、1或2周單次劑量的唑來膦酸顯著增加骨折部位的骨密度和愈合骨折的強度，而延遲給藥(斷裂后1或2周)與斷裂時給藥相比顯示出更加優(yōu)越的結果。這些研究都進一步說明BPs類藥物在OPF早期愈合過程中的積極作用。事實上，急性骨折后開始BPs類藥物治療似乎并沒有延緩骨折愈合過程，而開始治療的時機似乎并未影響這種可能的延遲［35-38］。而對于BPs類藥物更加詳細的相關研究中發(fā)現(xiàn)，患者對于第一代BPs類藥物耐受性較好，口服藥物時胃腸道反應較明顯，周期性使用有利于骨礦化。但是長期服用反而會出現(xiàn)抑制骨礦化的作用，進而可能誘發(fā)骨折發(fā)生，更嚴重的導致骨壞死，目前臨床上已經(jīng)很少使用。而患者對于第二、三代BPs類藥物的耐受性最好，毒副作用較小，安全性更高，抗骨質吸收作用最強，臨床應用更加方便，但卻存在長期服用的潛在危險性的可能。其潛在危險性主要體現(xiàn)在長期使用BPs類藥物抗骨質疏松治療過程中，OPF的發(fā)生率有所下降，但非典型性骨折的發(fā)生率卻有所增加［39-42］。早在 2005 年，Odvina 等［43］報道了 9例在阿侖膦酸鹽治療達8年后出現(xiàn)自發(fā)性非椎體骨折的患者，其中6例患者的骨折愈合受損，作者認為這些骨折是過度的抑制骨轉換。而Katerina等［44］對4例發(fā)生股骨應力性骨折的婦女進行回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，所有患者存在持續(xù)應用阿侖膦酸鹽5年的情況。所以該學者大膽假設:長期持續(xù)應用阿侖膦酸鹽可能是導致股骨應力性骨折(即非典型性骨折)的一個危險因素。

2.3 非典型骨折

非典型骨折是一種罕見的無創(chuàng)傷性或極小創(chuàng)傷性股骨骨折，主要為轉子下骨折和股骨干骨折。2013年，美國骨與礦物研究學會特別工作組制定了非典型股骨骨折的修訂案例定義［45］。其定義為:股骨干骨折是骨折位置從股骨干向兩側遠端延伸，到達小轉子和肱骨髁上突出近端，這是目前全球唯一規(guī)定的標準。且該骨折類型存在5個主要特征，至少有5個主要特征中的4個存在，即為非典型性骨折。其主要特征有:在創(chuàng)傷最小或沒有創(chuàng)傷的情況下出現(xiàn);骨折線起源于外側皮質并且在其方向上基本上是橫向的(盡管它在穿過股骨的內(nèi)側繼續(xù)進展時可能變得傾斜);完全骨折時，骨折線延伸穿過兩個皮質;不完全骨折僅涉及外側皮質;非粉碎或微創(chuàng)粉碎性骨折時，骨折部位存在局部骨膜或骨外側皮質內(nèi)骨膜增厚。非典型性骨折往往是雙側同時發(fā)生［46-52］，在骨折固定后趨于聯(lián)合［49-50，53］。經(jīng)過多數(shù)研究表明，非典型性骨折的患者較典型性骨折患者年輕［52，54-57］。部分患者可出現(xiàn)相關部位前驅疼痛癥狀。前驅癥狀可以作為診斷長期使用BPs類藥物相關的即將發(fā)生骨折的指標［19］。然而，目前前驅癥狀與這些骨折愈合時間之間的關系數(shù)據(jù)有限。此外，時間更長的前驅癥狀是否與包括骨皮質厚度的增加等放射學特征的變化有關，目前尚不確定。而在非典型性骨折的發(fā)生時間窗口相關研究中表明，使用BPs類藥物5年后，非典型骨折的風險增加［22-23，46］。其他一些研究發(fā)現(xiàn)骨折風險隨著使用BPs類藥物持續(xù)時間的延長而增加或者5年后沒有額外的臨床獲益。但是目前相關研究表明全球范圍內(nèi)BPs類藥物的平均使用時間為6年，這就表明目前醫(yī)學界可能尚不清楚BPs類藥物的最佳用藥時間，甚至是停藥時間。

2.4 其他

此外，目前相關研究也發(fā)現(xiàn)長期規(guī)律口服BPs類藥物可能引發(fā)骨壞死。這方面的影響可能與BPs類藥物具有較強的抑制破骨細胞活性和可能影響骨血管生成有關［58］。

總結目前相關研究，它們研究結果的分歧是一致的:長期規(guī)律口服BPs類藥物，可能反而起到抑制骨礦化的作用，誘發(fā)骨折發(fā)生，甚至引起骨壞死，至少目前醫(yī)學界對于BPs類藥物的用藥時間尚不明確。而這也明確了以后可能的研究重點，即BPs類藥物對于OPF防治過程中，長期使用的有效性和安全性。

3 結語及展望

OP是一種多發(fā)的全身性疾病，可發(fā)生于不同性別、年齡和部位，其最嚴重的并發(fā)癥是骨折。而OPF防治的重點在于OP的干預治療。在一系列干預治療中，BPs類藥物作為一線藥物廣泛應用。許多學者對BPs類藥物和OPF的防治相關性做了大量研究，大多數(shù)證據(jù)仍表明BPs類藥物對于OPF的防治具有中性的甚至積極的影響。當然，目前BPs類藥物的作用機制仍有待繼續(xù)研究，進一步明確其藥理作用，繼而研發(fā)出藥效更佳、安全性更高的BPs類藥物。而且也要求更多的學者進一步深入研究BPs類藥物的用藥時間窗，這需要大量的臨床和實驗室證據(jù)來支持，而這也將更好地為OPF的防治提供更好的臨床指導。