抗骨質疏松癥藥物對糖尿病患者糖代謝及骨代謝的影響

李倩 邵晉康

1．山西醫科大學，山西 太原030001

2．山西醫科大學附屬人民醫院，山西太原030012

隨著人口老齡化的發生，糖尿病和骨質疏松癥的患病率越來越高，由此導致的骨折等并發癥給家庭、社會帶來了沉重的負擔。研究表明，不論是1型還是2型糖尿病患者均處于低骨轉換狀態［1-2］，而抗骨質疏松癥藥物理論上可進一步降低骨轉換，并減少骨鈣素(osteocalcin，OC)分泌，從而影響胰島素分泌及增加胰島素抵抗，以此推想抗骨質疏松治療可能會進一步降低糖尿病患者骨質量及增加糖尿病患者骨折風險，甚至對糖代謝產生不利影響，而臨床及動物研究發現事實并非如此。因此本文就近年來常用抗骨質疏松癥藥物對糖尿病患者糖代謝及骨代謝的影響作一總結。

1 糖代謝與骨代謝

越來越多的研究發現糖代謝與骨代謝之間密切相關［3］。糖尿病患者由于其胰島素不足或抵抗，慢性高血糖持續狀態，糖基化終末代謝產物大量生成，炎性介質產生，糖尿病慢性并發癥及降糖藥物的使用，常常會導致骨質量下降。反之，骨作為內分泌器官亦可作用于糖代謝，其分泌的OC尤其是非羧化OC能促進胰島素分泌、增加胰島素敏感性、降低血糖及血脂［4］。此外，胰島素樣生長因子-1(insulinlike growth factors-1，IGF-1)是調節骨代謝與糖代謝的另一個重要的細胞因子。研究表明，IGF-1與胰島素敏感性相關，同時促進胰島素分泌，從而降低血糖。IGF-1亦促進成骨細胞增殖、分化和募集，刺激骨膠原的轉錄和DNA合成，抑制膠原的降解，增加骨基質沉積［5］。在糖尿病患者中，均已發現較低的IGF-1，且許多研究都證實低水平的血清IGF-1是骨折發生的危險因素［6］。因此，保持 OC、IGF-1等細胞因子的平衡與穩定對糖代謝及骨代謝十分重要。

2 抗骨質疏松癥藥物對糖尿病患者糖代謝及骨代謝的影響

2.1 雙膦酸鹽

雙膦酸鹽是臨床上應用最為廣泛的抗骨質疏松癥藥物，其通過抑制破骨細胞功能抑制骨吸收，主要用于高骨轉換型骨質疏松癥。有研究顯示雙膦酸鹽可降低絕經后骨質疏松癥患者羧化及非羧化OC水平［7］，因此有人擔心在糖尿病患者較低的骨轉換環境中，其可能無法有效預防骨折，并可能對糖代謝產生不利影響。

而在鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘導的1型糖尿病小鼠模型中，骨形成減少，骨密度降低，用阿侖膦酸鈉治療后，雖然骨形成速率進一步降低，但最終改善了糖尿病小鼠的骨小梁和皮質厚度;在股骨的三點彎曲測試中，阿侖膦酸鈉治療的糖尿病小鼠比對照小鼠骨硬度增加，致使糖尿病小鼠骨折愈合加快［8］。這一結果表明阿倫膦酸鈉在小鼠模型中可有效逆轉與1型糖尿病相關的骨丟失，且并沒有因為糖尿病而影響抗骨質疏松癥藥物的治療效果。

在絕經后骨質疏松癥婦女中進行的3年隨機干預對照試驗(fracture intervention trial，FIT)的事后分析提供了臨床證據［9］:阿侖膦酸鈉可減少骨轉換標志物并增加腰椎和髖部骨密度(bone mineral density，BMD)，這些影響在糖尿病和非糖尿病患者中是相似的，且不會影響血糖、胰島素敏感性及糖尿病發病率。日本一項對利塞膦酸鈉治療糖尿病、骨質疏松癥共病患者的III期臨床療效分析結果也顯示，其對骨形成、骨吸收及腰椎BMD在糖尿病和非糖尿病患者中有相似的作用［10］。日本一項觀察性研究［11］也得出相似的結論，發現絕經后骨質疏松癥合并糖尿病女性用阿侖膦酸鈉治療至少3年，結果報道骨轉換標志物受到抑制及脊柱BMD增加程度在有和無糖尿病患者中相似，但遺憾的是，盡管BMD增加，糖尿病婦女報告非椎體骨折的發生率較高，但推測可能與糖尿病本身更快骨損失且有較高的骨折發生率有關。另外，丹麥兩項大型研究都報告了與非糖尿病患者相比，糖尿病患者使用雙膦酸鹽有類似的抗骨折療效［12-13］。此外，雙膦酸鹽使用對新發糖尿病患病率降低也有一定的作用，一項分別使用阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉、雷洛昔芬治療骨質疏松癥患者的研究中，結果表明阿侖膦酸鈉治療后，1型糖尿病發病風險無變化，2型糖尿病發病風險下降，且呈現劑量依賴性的風險下降，其機制目前尚不明確［12］。我國臺灣地區一項研究也得出相似的結論，但對于糖代謝的保護作用在高齡及合并高血壓患者中不明顯［14］。然而任何特定實驗中糖尿病患者的數量往往不足以評估其作用療效的最終結果，但總的來看，雙膦酸鹽可用于治療合并糖尿病患者，其作用與非糖尿病患者相似，且對糖代謝無不良影響甚至產生有益作用。

2.2 降鈣素

降鈣素(calcitonin，CT)是一種鈣調節激素，其通過結合降鈣素受體，抑制破骨細胞生物活性，減少骨量丟失并增加骨量。國內外已有很多研究顯示，其用于糖尿病合并骨質疏松癥患者，可增加鈣鹽沉積，減少骨量丟失，增加BMD，減少骨折發生率，且有效緩解臨床癥狀，安全性良好［15］。由于CT有強大的止痛作用，特別適用于伴有糖尿病性神經痛或骨骼肌肉痛的糖尿病合并骨質疏松癥患者［16］。同時，其作為胰淀素受體激動劑，通過延緩胃排空和淀粉吸收，保留胰島β細胞功能來改善糖代謝［17］。為此設計多項實驗得出以下結論［18］:(1)鮭魚降鈣素(salmon calcitonin，sCT)可減弱糖尿病高血糖癥的發展;(2)sCT主要降低餐后血糖;(3)可降低體重，保護β細胞功能及增加胰島素敏感性。這可能也與調節體內的瘦素、OC、IGF-1有關，但具體調節機制尚未完全闡明。因此，其被認為是一種治療絕經后肥胖及2型糖尿病患者的有前景藥物，但考慮到藥物使用劑量、給藥途徑、用藥時間等均會影響其療效，故需更多的實驗設計來制定合理的用藥方案。

2.3 雷洛昔芬

雷洛昔芬為第二代選擇性雌激素受體調節劑，其在骨骼與雌激素受體結合，發揮類雌激素作用，并可通過減少有害的膠原蛋白交叉連接及減少對WNT/鏈狀信號抑制來降低骨轉換，降低椎體骨折風險。隨著人們預期壽命的延長，女性將度過很長一段時間的雌激素缺乏期，雌激素缺乏會導致骨質疏松癥、代謝綜合征、糖尿病等疾病發生，因此，雷洛昔芬用于絕經后骨質疏松癥、代謝綜合征、糖尿病共病患者受到了學者的關注［19］。

一項對不考慮BMD的2型糖尿病絕經后婦女進行為期6個月的隨機對照試驗研究，比較安慰劑、骨化三醇和雷洛昔芬的療效，結果顯示與非糖尿病患者相似，雷洛昔芬可降低糖尿病合并骨質疏松癥患者的骨轉換，提高骨質量，且對葡萄糖代謝無不良反應［20］;日本一項回顧性觀察研究中使用雷洛昔芬后，糖尿病對骨折的影響減小，能節省醫療資源，基于其基本原理，被認為與減少糖基化產物累計、增加脂聯鏈形成和改善蛋白間距有關［21］。另外，雷洛昔芬多種研究結局評價(multiple outcomes of raloxifene evaluation，MORE)為隨機雙盲多中心對絕經后骨質疏松癥婦女骨折風險的研究，其中一個亞組分析發現，患糖尿病婦女雷洛昔芬治療36個月后比非糖尿病婦女療效更好(P=0.04)［22］;雷洛昔芬作用于心臟(the raloxifene use for the heart，RUTH) 實驗與MORE實驗結果一致，證實了其對椎體骨折的療效，在亞組分析中，評估了雷洛昔芬抗骨折療效在糖尿病和非糖尿病患者中一致性，且兩組的非椎體骨折風險均未降低［23］。

除此之外，基礎及臨床試驗研究顯示雷洛昔芬可能會抑制小鼠或絕經后婦女體重增加及導致脂肪重新分布，從而減少肥胖、降低胰島素抵抗及降低糖尿病發生風險［24］。而且雷洛昔芬可根據治療持續時間對糖代謝產生不同效應，在絕經后有和無2型糖尿病患者中，短期(6個月)雷洛昔芬治療不改變空腹血糖、胰島素水平及胰島素敏感性，相對于短期治療，長期治療(12個月)亦不改變空腹血糖，但會增加胰島素敏感性，表明雷洛昔芬對糖代謝不產生負面影響，甚至可能為有利影響［25］。

2.4 狄諾塞麥

狄諾塞麥(Denosumab)是目前用于治療骨質疏松癥的第一種單克隆抗體藥物，它能與細胞核因子κB受體活化因子配體［(receptor activator of nuclear factor-κB(NF-κB)ligand，RANKL］結合，抑制破骨細胞活性、增加BMD，降低椎體和非椎體骨折風險。有研究認為RANKL除調節骨代謝外，亦與糖調節有關。意大利一項15年研究發現，2型糖尿病患者的RANKL較非糖尿病患者高，提示RANKL可作為糖尿病的預測因子［26］;另外，體內和體外研究發現RANKL抑制劑在胰島細胞復制中扮演重要角色［27］，如狄諾塞麥用于2型糖尿病小鼠，RANKL信號的抑制可顯著改善小鼠肝臟胰島素敏感性及糖耐量受損程度;而臨床上一些針對狄諾塞麥影響糖代謝的研究大多是針對正常糖代謝人群。Freedom事后分析是唯一一個研究狄諾塞麥對糖尿病或糖尿病前期患者糖代謝影響的研究［28］，結果顯示狄諾塞麥治療可降低未口服降糖藥物的糖尿病前期患者的空腹血糖，但總體來說，對糖尿病和非糖尿病患空腹血糖影響差異并無統計學意義。由于此藥物上市時間不長，國內外研究較少，加上研究存在的局限性，其作用于糖尿病患者的療效尚需更大樣本的臨床研究證實。

2.5 甲狀旁腺素類似物

甲狀旁腺素類似物(parathyroidhormone analogue，PTHa)是當前促骨形成的代表藥物，國內已上市的特立帕肽是重組人甲狀旁腺素氨基端1～34活性片段，間斷使用小劑量PTHa能刺激成骨細胞活性，促進骨形成，增加BMD，改善骨質量，降低椎體和非椎體骨折的發生風險。以往病理生理學證據表明，糖尿病患者骨形成速率較低，且有研究發現糖尿病患者PTH及OC水平低于糖代謝正常人群，PTH越低椎體骨折風險越高［29］，因此，使用促骨形成藥物治療糖尿病合并骨質疏松癥引起人們的興趣。但目前關于PTHa治療糖尿病骨質疏松癥的研究大都是動物實驗，僅一項國外臨床研究。

動物實驗模型中，STZ誘導的1型糖尿病大鼠使用間歇性低劑量PTHa治療可增加大鼠骨小梁及BMD，減少了1型糖尿病所致骨質流失，使BMD恢復到正常水平［30］;在STZ誘導的2型糖尿病大鼠模型中，特立帕肽治療可增加脊柱小梁與總BV/TV，但其不能完全逆轉糖尿病負作用［31］。由此可見，特立帕肽治療對糖尿病小鼠產生有利作用，這可能與人胰島細胞上發現PTH受體，即PTH可作用于胰島細胞，促進胰島素分泌有關。但也有研究結果與此相反，認為間歇性PTHa治療不改變糖尿病小鼠血清非羧化OC水平、糖耐量及胰島水平，不影響糖代謝。同時，PTHa亦不能刺激糖尿病大鼠骨代謝，可能與糖尿病大鼠對骨骼的不利作用或已知的生理條件有關，即使在血糖控制較好的情況下，小劑量PTHa亦不能對糖尿病大鼠骨骼起作用［32］。

近期國外的一項非盲、多中心、前瞻性臨床研究［33］比較了有或沒有2型糖尿病患者使用特立帕肽后的非椎體骨折率、BMD、骨痛等。結果表明，兩組之間脊柱和全髖BMD無差異，2型糖尿病股骨頸BMD較無糖尿病者增加更多，兩者非椎體骨折、骨痛之間無差異。由于目前關于此方面大樣本臨床研究較少，因此，尚需進一步開展相關研究闡明特立帕肽在糖尿病患者中的作用。

3 小結

糖尿病合并骨質疏松癥的防治不能單獨依靠降低血糖，還應結合抗骨質疏松癥藥物和運動等多方面干預，才能最大程度地提高BMD，預防骨折。就目前研究來看，常見的抗骨質疏松癥藥物包括雙膦酸鹽、降鈣素、雷洛昔芬、狄諾塞麥、甲狀旁腺素類似物，雖均可用于合并糖尿病患者，且無明顯不良反應，但尚缺乏明確指南規定。此外，大多數研究均是針對絕經后2型糖尿病婦女的觀察性研究與事后分析，缺乏高質量的臨床前瞻性研究與循證醫學證據。因此，需更多大樣本研究來探討抗骨質疏松癥藥物對糖尿病患者的抗骨質疏松療效及糖代謝影響，并通過探討其中相關分子機制來指導治療。