黏蛋白2異常表達與黏液性癌發生發展的研究進展

王曉暉,朱 彥,闞 寧,李時孟

(1.吉林大學校醫院,吉林 長春130012；2.吉林大學中日聯誼醫院,吉林 長春130033)

腫瘤在全球的發病率和死亡率呈逐年上升趨勢。2012年約820萬患者死于腫瘤[1],2015年世界衛生組織的統計數據顯示腫瘤致死人數已增加至880萬。由于腫瘤患者預后不良,腫瘤的治療方法也在不斷改進。目前在腫瘤的治療中越來越提倡個體化治療,這也使得腫瘤的亞型分類更加受到關注。黏液性腺癌是腺癌的一種亞型,其腫瘤組織中至少有一半體積是由細胞外黏蛋白構成。黏液性腺癌的發生主要與黏蛋白的異常表達、染色體的不穩定性、微衛星結構的不穩定性以及CpG島的超甲基化相關聯。隨著對腫瘤發生機制探索的不斷深入,患者分子標志物的表達情況已成為臨床決策中的重要組成部分。黏蛋白(Mucins,MUCs)廣泛地存在于管腔器官的上皮細胞中,是一類高分量的糖蛋白,黏蛋白家族共包括21個成員,其中黏蛋白2(Mucin 2,MUC2)是一種分泌型黏蛋白[2]。本文就MUC2在不同黏液性腫瘤中的表達以及相關的機制做一綜述。

1 MUC2的概述

MUC2的基因位于染色體11p15.5上,是1989年從小腸黏膜的cDNA表達文庫中克隆獲得的,其特點是核心肽區域包含絲氨酸和蘇氨酸不規則重復序列,主要作用為調節小腸杯狀細胞分泌黏蛋白[3,4]。分泌型蛋白在轉錄翻譯后會發生不同的修飾,O-糖基化是黏蛋白的常見修飾方式。分泌的MUC2二聚體會在運輸到高爾基體期間發生O-糖基化,使其發生質量轉移[5],從而在宿主-微生物群的相互作用中發揮重要作用。生理情況下,MUC2表達分泌的黏蛋白可在結直腸表面形成一層保護屏障,抵抗各種病原微生物以及有害物質的侵害[6]。病理情況下,黏液性腺癌多伴有MUC2的高表達,說明其異常表達參與細胞的分化和腫瘤的發生發展。

2 MUC2與黏液性腫瘤的關聯

2.1 黏液性結直腸癌

結直腸癌中有10%-15%的病例為黏液性腺癌,多為結腸近端的高分期病例[7,8]。與非黏液性腺癌相比,其更易轉移,對輔助化療多不敏感[9-12]。Weiss等的研究表明MUC2在結直腸癌中下調表達[13],Hanski等的研究發現在非黏液性結直腸癌中,MUC2的mRNA也是呈低水平表達的[14]。然而,在結直腸黏液性腺癌中MUC2卻是上調表達的,MUC2的過表達也是該類腫瘤含有豐富黏液的原因之一[15-17]。Matsuda等的研究也證實了MUC2在黏液性腺癌與非黏液性腺癌中的表達水平不一致,該研究用免疫組化技術檢測86例結直腸癌組織標本中數目可變串聯重復序列(Variable Number of Tandem Repeats,VNTR )的表達情況,結果表明MUC2在非液黏性腺癌中陰性表達,而在黏液癌中為陽性表達[18]。Li等的meta分析納入了14篇文獻,對1558名結直腸癌患者進行分析,結果表明MUC2高表達是黏液性腺癌發生的危險因素[19]。MUC2是第一個被發現且用于區分黏液性腺癌與非黏液性腺癌的腫瘤標志物,其在黏液性腺癌中的作用機制可能與MUC2基因啟動子的低甲基化相關[20]。此外,MUC2的功能也受p53基因的調控,p53在MUC2的啟動子中有2個結合位點,可調節MUC2的表達活性[21]。

2.2 胃黏液腺癌

胃黏液腺癌是WHO胃癌分型的五種亞型之一,約有2%-5%的患者屬于該病理分型[22-24]。與非黏液性腺癌相比,胃黏液性腺癌通常屬于高分期,且預后不良[22,23,25]。MUC2在正常胃黏膜上不表達,Babu等的研究發現在萎縮性胃炎中,MUC2的表達也為陰性,但在腸上皮化生組織的杯狀細胞中可檢測到其表達[26]。胃黏液腺癌多伴有MUC2的過表達[27,28],同時幽門螺桿菌感染也可致MUC2的異常表達,Perrais等的研究發現與幽門螺桿菌共培養的胃癌細胞系KATO-III中,MUC2的mRNA高水平表達,說明胃癌中幽門螺桿菌感染可調控MUC2的轉錄水平[29]。

2.3 黏液非囊性胰腺癌

黏液非囊性胰腺癌是導管腺癌的一種特殊類型,通常被歸類于膠體癌當中。該亞型在臨床中并不常見,幾乎均起源于導管內乳頭狀黏液性腫瘤(Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm,IPMN)。研究表明MUC2在正常胰腺組織、胰腺腺管內上皮瘤、黏液性囊性腫瘤以及胰腺導管腺癌中均不表達[30-33]。然而,Horinouchi等的研究發現在腸型導管內乳頭狀黏液性癌的主胰管中可檢測到MUC2的表達,伴有MUC2高表達的腫瘤侵襲性更強,更易發生轉移[34]。在胃型導管內乳頭狀黏液性癌的研究中發現,MUC2表達缺失的腫瘤惡性度相對較低[35]。

2.4 乳腺黏液癌

乳腺癌中約有7%的病例為乳腺黏液癌,具有豐富的細胞外黏液。乳腺黏液癌分為單純黏液癌和混合變異黏液癌兩種類型。在單純黏純液癌中,黏液量可高達90%以上,該類腫瘤預后較好,多伴有MUC2上調表達,Matsukita等的研究發現大量分泌的黏液減弱了腫瘤的侵襲能力,這也可能是該類腫瘤預后較好的原因之一[36]。而混合型黏液腺癌通常具有與浸潤性導管癌相似的免疫表型,由于具有向黏液和微乳頭結構雙向分化的特點,被稱為乳腺黏液微乳頭狀癌(Mucinous Carcinomas with Micropapillary Pattern,MUMPC),該類腫瘤較黏液癌更易發生淋巴結轉移,預后較差[37,38]。故這兩類腫瘤的鑒別顯得尤為重要,而MUC2能否成為鑒別診斷的分子標志物還有待進一步的研究。

2.5 卵巢黏液癌

卵巢腫瘤中約有10%-20%的腫瘤為黏液性腫瘤,與腸道黏液癌定義不同,卵巢黏液癌是指細胞內或細胞外有黏液存在,并不明確限制黏液量的多少。有研究證明MUC2的異常表達參與卵巢黏液癌的發生發展,免疫組化方法印證了MUC2在黏液癌組織中的表達水平較癌旁組織和良性腫物中明顯增高[39,40]。

3 展望

隨著個性化醫療時代的到來,對腫瘤亞型的分類以及腫瘤發生機制的研究日益深入。黏液性癌由于其發生機制和臨床預后與其他腫瘤亞型不同也越來越受到關注。MUC2過表達可導致黏蛋白大量分泌,是黏液性癌的重要分子標志物,也是該類腫瘤預后的標志物。但是MUC2的異常表達并不是引發黏液性癌的唯一因素,其他分子標志物的突變和異常表達,以及分子間的相互作用機制還需要進一步的研究和探索。此外,MUC2可否用于黏液性癌的治療靶點也有待于進一步的研究。