依托咪酯持續輸注在臨床中的應用

周 巍，李龍云，成 雙，王雅麒，李 凱

(吉林大學中日聯誼醫院 麻醉科，吉林 長春130033)

與常用鎮靜藥丙泊酚相比，依托咪酯同樣起效迅速，鎮靜作用確切可靠，但對呼吸以及循環系統影響更小，已作為其替代藥物，單次給藥，用于危重癥、高齡患者的麻醉誘導。依托咪酯長時間持續靜脈輸注同樣有很高的臨床需要，但相關文獻較少且存在爭議。本文就此問題做一綜述。

1 藥理學機制

依托咪酯是咪唑類衍生的非巴比妥類短效靜脈麻醉藥。依托咪酯分布模型符合三室藥物分布模型，分布的容積為2.2-4.5 L/kg。因其與血清蛋白結合力較高，藥物代謝快，隨著持續輸注，時量相關半衰期無明顯延長，不僅適合誘導時單次用藥，同樣適合術中維持。靜脈麻醉藥作用位點一般都是和γ-氨基丁酸相關，依托咪酯分子作用機制的重要靶點是GABA-A受體[1]。Forman在實驗研究發現[2]，不同濃度的依托咪酯，對GABA-A受體的作用方式也不同。常用劑量的依托咪酯類似于GABA-A的受體激動劑，突觸后抑制電流的衰減時間延長使得抑制的時間變長，同時也活化了突觸外GABA受體。過大劑量的依托咪酯則直接作用于GABA-A受體，類似于GABA的變構激活劑。研究發現，依托咪酯不但作用于GABA受體，還可作用于α-2β腎上腺素能受體，從而引起血管收縮而保持血流動力學穩定。

2 持續輸注的爭議

2.1 皮質醇的抑制

因1983年Ledingham和Watt在研究中發現[3]依托咪酯對腎上腺皮質功能的抑制作用,從而引起了大家的關注。依托咪酯通過影響11-β-羥化酶和17-α-羥化酶的活性，使得11-脫氧皮質醇轉化為皮質醇的量減少，11-脫氧皮質醇增多，醛固酮減少，促腎上腺皮質激素增多，引起了暫時性腎上腺功能不全[4]。同樣Absalon等認為[5]對于危重患者而言，給予少量依托咪酯仍對皮質醇的合成有較大影響，影響持續時間超過24 h。Schenarts等也發現[6]對急診患者使用0.3 mg/kg的依托咪酯誘導后行氣管插管，對皮質醇合成的影響時間超過12 h。Sunshine等的研究顯示[7]，排除年齡、性別、病情嚴重程度等因素，使用依托咪酯的危重患者死亡率與應用其他麻醉誘導藥相比明顯增高。但近幾年的研究結果表明：在合理應用安全劑量范圍內，單次或(和)持續輸注依托咪酯后，血漿內的皮質醇雖均較用藥前有明顯下降，但未達到正常低值；部分患者手術后24 h以內可以恢復到手術前皮質醇濃度，大多患者手術后48 h內可恢復到正常值，即使是處于危重狀態的病人，皮質醇水平恢復正常也不超過49 h，與危重病人死亡率升高無明顯聯系[8]。對于持續輸注依托咪酯的時長，柴林等在老年病人中發現[9]，對于手術前皮質醇濃度正常的老年病人持續輸注依托咪酯4 h，病人手術中各項生命體征平穩，并未發生其他不良反應。李優春的研究也顯示：應用依托咪酯只是暫時性抑制腎上腺皮質功能，4 h內的持續輸注是安全合理的[10]。在急重癥及處于休克狀態的病人中，一般腎上腺皮質功能較差，慎用依托咪酯，或者適量補充腎上腺皮質激素以防止皮質醇抑制的出現。對于依托咪酯引起的皮質醇抑制，可以減少應激過度導致的不良反應，同樣對于高皮質醇血癥患者而言，長時間輸注依托咪酯可以控制皮質醇水平，所以對庫欣綜合征有治療效果[11]。

2.2 蘇醒延遲

依托咪酯持續輸注的另一爭議是蘇醒及拔管時間是否會延長。劉驥等的研究顯示[12]：在鎮靜深度一致的前提下，靶控依托咪酯的蘇醒時間長于丙泊酚組。同樣，何欣等[13]發現在乳腺癌手術患者進行依托咪酯靶控輸注時，蘇醒時間長于靶控丙泊酚組。季書彪發現[14]，隨著依托咪酯用量的增加，呼吸恢復時間、睜眼時間、拔管時間進行性延長。其對蘇醒時間延長的解釋是，依托咪酯的應用量逐漸增大，致使GABA受體脫敏感，從而突觸間隙的GABA含量逐漸增高，使得對神經阻滯的時間延長，最終皮層下脫抑制。而另一部分臨床研究，例如李巖在顱內動脈瘤介入手術中表明[15]，靶控輸注丙泊酚和依托咪酯在蘇醒時間上無差異性。在李軍祥對普外科患者的研究中顯示[16]：兩組患者蘇醒時間無差異，拔管時間依托咪酯組長于丙泊酚組，主要因為依托咪酯引起術后不良反應如肌震顫等，出于安全考慮，延長拔管時間。同樣應用依托咪酯進行靶控輸注，在婦科腹腔鏡手術麻醉效果中顯示，與丙泊酚組相比，肌肉顫動發生率高，這印證了拔管時間延長的原因[17]。

2.3 其他不良反應

依托咪酯無鎮痛作用，易術后躁動。大劑量快速注射易引起肌陣攣以及術后惡心、嘔吐等不良反應，需進行提前預防。Brock等發現[18]80 mg利多卡因可以緩解依托咪酯注射引起的注射痛，有效率達95%。同樣 40 mg利多卡因也可減少肌陣攣[19]。對于肌陣攣的預防，臨床有很多選擇，如右美托咪定、阿片類藥物、苯二氮卓類藥物、硫酸鎂、肌肉松弛劑和地佐辛等。但Sedighinejad A的研究表明[20]，在誘導前靜脈注射依托咪酯0.03 mg/kg可以有效降低與依托咪酯相關的肌陣攣的發生率和嚴重程度。這種藥物被推薦作為預用藥，因為它與較少的副作用相關。對于惡心、嘔吐的解決，要進行術后早期鎮吐治療。

3 最新研究

因依托咪酯存在爭議，科學家們開始對依托咪酯衍生物進行研究，例如衍生物MOC-carbon-etomidate，它直接作用于GABA-A受體，所以具有更強的催眠和鎮靜效果，仍保留了依托咪酯的穩定血流動力學優勢，目前研究并未發現對腎上腺功有能抑制作用[21]，但仍需進一步進行臨床實驗。

4 結論

依托咪酯麻醉的優勢是，起效迅速，誘導期血壓心率平穩，后續持續靶控輸注，鎮靜效果可控，血流動力學穩定，呼吸系統抑制輕，蘇醒較快，不良反應較少且可有效預防及治療，可以安全的應用于臨床麻醉。過早的認定依托咪酯持續輸注會引起腎上腺皮質功能抑制、蘇醒延遲是不恰當的。其用于4 h以內手術，術前無腎上腺功能障礙患者是安全的。