小細胞肺癌的治療現狀及進展

張 也 張 艷 賈 剛

（1 江蘇省徐州市新沂市中醫院，江蘇 新沂 221400；2 江蘇省徐州市新沂市鐵路醫院，江蘇 新沂 221400；3 河南省人民醫院腫瘤內科，河南 鄭州 450003）

研究表明，SCLC的發病和長期吸煙密切相關。在歐美國家，由于控煙及吸煙模式的改變，SCLC發病率正逐年下降，而我國發病率仍相對較高。SCLC來源于神經內分泌細胞，具有侵襲性強、增殖迅速、多伴有癌旁內分泌及更容易發生早期轉移的特點。臨床上初治患者中約70%已出現對側肺及遠處轉移，雖然SCLC對放化療較為敏感，但是緩解期短，復發率高，且大部分SCLC患者是老年人、有吸煙史者或者重度吸煙者，常伴有多種慢性基礎疾病，治療的效果往往受到影響，因此總體療效不佳，中位生存期（mOS）不超過1年，兩年生存率不超過5%，預后極差。近年來，基于對SCLC分子生物學認識的深入以及生物信息學的進步、大數據平臺的建立，SCLC治療領域取得了一些進展，雖然尚未能改變SCLC治療的格局，但也值得我們及時進行學習、總結，并探索出新的對策。

1 手術治療

手術治療在小細胞肺癌領域的地位經歷了“肯定-否定-再肯定”的演變歷程。在SCLC治療的初期階段，手術治療曾一度是首選甚至是唯一的治療手段，隨后人們逐漸發現SCLC手術治療療效明顯差于NSCLC，當時并不清楚確切的原因。直至1973年英國醫學研究協會進行了一項研究[1]對比手術治療和放療的效果，發現手術療效不及放療。1994年，另一項研究[2]顯示，化療序貫放療后，加與不加手術治療，生存期和生存率并無差別。這兩項研究提示人們，手術無論作為單獨治療手段還是作為綜合治療的一部分都不能使SCLC患者獲益，當時的人們認為，SCLC在診斷時就是全身性疾病，治療應以全身性治療為主，并不適合手術治療。從此，外科手術淡出了SCLC治療的主流領域。然而，回顧既往的研究不難發現，入組人群中含有較多的分期較晚的SCLC患者，且手術方式也大多是創傷比較大的全肺切除或擴大切除術，這勢必使得手術的獲益受到影響。對于分期較早的SCLC，選擇創傷較小的手術方式，會不會給患者帶來獲益呢？基于以上反思，自2010年以來，陸續有多個學者對既往有手術治療參與的病例進行了大宗的回顧性研究，得出了與之前不同的結論。美國的Schreiber[3]等研究發現手術治療腫瘤分期為：T1N0M0的局限期小細胞肺癌（LD-SCLC），其效果明顯優于放化療。提示對于早期的SCLC，手術治療可使患者獲益。Varloto[4]及Benny等[5]通過回顧性分析SEER數據庫中SCLC的手術治療病例，均發現在早期SCLC中手術治療的價值以及不同的手術方式對治療效果的不同影響。我國第四軍醫大學唐都醫院和中國醫學科學院腫瘤醫院的病例分析也顯示：對于早期小細胞肺癌手術治療組5年生存率優于非手術治療組[6-7]。上述研究結果的發表，使得越來越多的研究者和臨床醫師開始重新審視手術在SCLC綜合治療中的地位，與此同時，美國抗癌協會（AJCC）主導的TNM分期系統也逐漸進入SCLC領域并指導治療。現在主流的觀點認為，SCLC治療前除了廣泛期、局限期的傳統分期外，還需要詳細地進行TNM分期，尤其是對淋巴結轉移的情況進行準確評價，對于分期為：T1-2N0M0的患者，推薦優先進行手術治療，術后再進行輔助治療。對于其他分期者，仍然選擇全身化療為主的綜合治療策略。

2 化 療

2.1 一線化療：SCLC細胞對化療高度敏感，且極易發生遠處轉移和復發，所以化療對于小細胞肺癌一直是非常重要的治療手段，貫穿整個小細胞肺癌治療的各個階段，包括早期SCLC手術后的輔助化療，不能手術的LD-SCLC和ED-SCLC的挽救化療。1970年代，臨床試驗證實了CAV（環磷酰胺+阿霉素+長春新堿）方案的確切療效，該方案開始成為SCLC的標準治療方案[8]。1980年代，一項對比EP方案和CEV方案（環磷酰胺+表柔比星+長春新堿的III期隨機臨床研究發現EP組較CEV組獲得了更長的OS（14.5 個月 vs.9.7 個月，0.001），且血液學毒性較低。此后，EP方案取代CAV方案成為SCLC一線治療首選方案[9]。一個包含四項隨機研究的薈萃分析[10]顯示，卡鉑聯合依托泊苷（EC）方案和EP方案具有相似的療效，二者在不良反應譜方面有所差別，可在不同的人群中選擇應用。對于LD-SCLC患者，EP或EC方案化療聯合胸部放療為標準治療方案，客觀緩解率（ORR）可達80%以上，中位生存時間（OS）為17個月。對于ED-SCLC患者，化療是主要治療手段，一線化療方案為EP或者EC方案，ORR為50%～70%，但遠期療效明顯差于LD-SCLC[11]。對于臨床I期（cT1-2N0M0）SCLC患者，雖然缺乏大規模隨機對照研究證據，考慮到SCLC容易復發、轉移的特點，目前專家共識推薦術后行含鉑兩藥方案為主的輔助化療（EP/EC等）。Meta分析[10]顯示，含鉑方案比不含鉑方案具有更高的緩解率和更低的死亡風險，因此，不含鉑化療方案僅可作為不能接受鉑類化療的SCLC患者的備用方案。

為了改善化療的療效，日本的學者進行了一項研究，用伊立替康聯合順鉑組成IP方案用于廣泛期小細胞肺癌（ED-SCLC）治療，取得了較EP方案更好的療效。此后多個研究中心進行了驗證，結果不盡一致，但是Meta分析表明，IP方案可以使患者的OS獲益，因此NCCN及ASCO指南均推薦該方案為ED-SCLC的一線治療選擇。考慮到上述研究中伊立替康的劑量不一，且均不超65 mg/m2，可能會影響療效，我國胸部腫瘤研究協作組（CTONG）嘗試對伊立替康的用藥劑量進行優化，以期在最大耐受劑量下改善治療效果，目前研究正在進行中，結果值得期待。我國程穎教授主持的一項多中心隨機對照臨床研究[12]發現對于ED-SCLC，氨柔比星聯合順鉑組成AP方案與EP方案對比達到了非劣效的研究終點，OS較EP組延長了1.5個月，但沒有統計學差異。提示AP方案至少對于中國的ED-SCLC患者來說是一個可選的一線方案。此外改變經典方案中的鉑類藥物也是研究的方向之一，另一項來自程穎教授的研究發現在ED-SCLC治療中，用第三代鉑類洛鉑代替順鉑和依托泊苷組成EL方案在無進展生存期（PFS）方面不劣于EP方案，而在耐受性及患者生活質量方面，較EP方案更優，因此可以替代EP方案用于ED-SCLC的一線治療。

此外，許多學者從改變化療藥物使用時間、增加聯合藥物種類、加大藥物劑量、維持化療以及化療聯合靶向治療等多個方面進行了嘗試，大多以失敗告終，均未能改變臨床實踐。

2.2 二線化療：雖然SCLC對初始化療敏感性高，但療效難以維持較長時間，大部分在1年內復發或者進展，臨床上，根據對一線治療的反應和從一線治療結束到復發/進展的時間將SCLC復發分為三類：復發時間＜3個月，屬于難治性復發（原發性耐藥），推薦應用：紫杉醇、多西他賽、吉西他濱等第三代化療藥為主的方案，也可以選用伊立替康或者拓撲替康；復發時間在3～6個月，屬于耐藥復發（繼發性耐藥），首選標準二線單藥拓撲替康或者氨柔比星，有效率在10%左右，上述第三代化療藥物也可選擇；復發時間在6個月以上者，屬于敏感復發（敏感耐藥），推薦應用原化療方案，有效率仍可達25%～40%。可以看出，拓撲替康在SCLC二線化療中地位顯著，但其有效率甚低，療效存在較大提升空間，新近的一項研究發現[13]，順鉑聯合伊立替康較標準二線治療（單藥拓撲替康）可顯著改善OS，針對我國患者人群的相關研究也得出了相似的結論。提示該方案可作為二線化療的選擇之一。

3 放 療

SCLC對放療也非常敏感，尤其對于LD-SCLC來說，目前指南推薦采用EP方案聯合胸部放療作為首選治療方案[14]。一項Meta分析顯示[15]，行同步放化療與單純化療相比局部復發率減少25%～30%，2年生存率提高5%～7%。關于放療介入時機的問題曾存在過爭議，3項對比同期放化療和序貫化放療的臨床研究證實，同期放化療的療效顯著優于序貫化放療[16-18]。因此，放療應于化療的早期開始，目前指南推薦，應最遲在第2周期化療開始時（化療開始后一個月以內）進行[19]。關于放療的方式和劑量，Turrisi等[20]進行的一項隨機對照研究，比較EP方案聯合放療（1次/天對比2次/天）對LD-SCLC患者的療效，兩組放療總量均為45 Gy。結果顯示，超分割組較常規分割組中位生存期及5年生存率均有改善，提示加速超分割的胸部放療替代常規胸部放療進一步提高了LD-SCLC療效。對于ED-SCLC，放療可用于對化療敏感的患者，研究表明胸部放療可減少胸部疾病的復發，提高患者2年生存率，且耐受性良好。腦部轉移是SCLC治療失敗的重要原因，無論LD-SCLC還是ED-SCLC經過治療后達到完全緩解的，約50%在2年內出現腦轉移。基于此，歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）進行了一項三期臨床研究EORTC 08993[21]，發現預防性腦照射（PCI）對所有治療后達到CR或nCR的LD-SCLC患者和PR療效以上的ED-SCLC患者均能降低腦轉移發生的概率并帶來生存獲益。而今年剛剛發表在The Lancet Oncology雜志上的一項日本的Ⅲ期臨床研究發現[22]，對于以鉑類藥物為基礎的化療達PR以上療效且經顱腦MRI確認無腦轉移的ED-SCLC患者而言，實施PCI并未帶來生存獲益。兩項研究結果不同的原因可能是：該研究排除了無癥狀性腦轉移；亞洲和歐洲種族、人群的差異；觀察組58%患者隨后接受了延遲放療。相對來說，日本的研究設計更加嚴謹，所以最新的臨床指南，將ED-SCLC患者緩解后行PCI治療從1類證據降為2A類證據，建議對ED-SCLC患者，慎重選擇PCI治療。

4 靶向治療

近年來，靶向藥物越來越多地應用于惡性腫瘤的治療，SCLC領域靶向治療進展主要體現在以下幾個方面。

4.1 抗血管生成藥物：貝伐珠單抗是抑制血管內皮生長因子（VEGF）的人源化單克隆抗體，已被用于晚期NSCLC的治療。最近發表的一項研究表明[23]，ED-SCLC患者一線治療中，貝伐珠單抗聯合標準化療可以改善患者的PFS，OS卻無明顯獲益。但是亞組分析表明，一線治療后繼續接受貝伐珠單抗維持治療可以使患者得到生存獲益（HR，0.60；0.011）。

4.2 PARP抑制劑：2015年來自美國的一項多中心的隨機對照臨床研究[24]探究化療聯合PARP抑制劑Veliparib或安慰劑在ED-SCLC一線治療中的有效性與安全性。結果表明，veliparib聯合雙藥化療科明顯改善ED-SCLC患者的PFS，但是OS未見有意義的獲益。考慮到SCLC中患者中BRCA突變概率較低，可能需要更多的Biomarkers以篩選出更多獲益人群，才能取得更好的療效。

4.3 抗體耦聯細胞毒藥物：Rova-T是一種人源化的DLL3單克隆抗體耦聯DNA損傷劑，在SCLC的二線治療中有一定的探索。發表在Lancet雜志上的Rova-T治療復發SCLC的I期研究[25]顯示，該藥治療SCLC在PFS和ORR上均可帶來明顯的獲益，尤其在DLL3+≥50%的患者中，緩解率更高。在二線、三線治療中，與化療相比Rova-T均表現出了更高的有效率和更長的1年生存時間。

4.4 多靶點抑制劑：安羅替尼作為我國自助研發的一個多靶點的抗血管生成藥物，兼具抗血管生成和抑制腫瘤生長的作用，其在NSCLC患者三線及以上治療的有效性和安全性已得到了初步驗證。SCLC三線及以上治療目前亦缺乏標準方案，安羅替尼在此類患者中療效如何，目前相關的臨床試驗也正在進行中。

5 免疫治療

近幾年來，免疫治療成為腫瘤研究的一大熱點，由于與眾不同的作用機制，而被腫瘤研究者們寄予厚望。SCLC異質性強，基因組不穩定，腫瘤突變負荷較高，理論上對免疫治療會比較敏感，所以免疫治療在SCLC領域也進行了許多探索。目前主要針對于EDSCLC患者，多以聯合治療為主，包括免疫治療和化療、免疫治療和靶向藥物以及免疫治療之間的聯合等。細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4（cytotoxic T lymphocyteassociated protein-4，CTLA-4）抑制劑伊匹單抗（ipilimumab）是首個用于SCLC研究的免疫治療藥物，一項Ⅲ期臨床研究[26]發現，ipilimumab 聯合標準化療并不能夠改善ED-SCLC的OS和PFS。同CTLA-4相似，程序性死亡受體1（PD-1）及其配體（PD-L1）是另一個有希望的免疫檢查點，二者聯合應用可以更好地恢復機體對腫瘤的免疫功能。一項III期臨床研究[27]，探索PD-1單抗Nivolumab聯合或不聯合Ipilimumab用于敏感復發的SCLC的二線及以上治療，結果表明，聯合組可獲得較單藥組更高的ORR（23% vs 11%）和OS（7.8個月 vs 4.1個月）。nivolumab ±ipilimumab也因此成為NCCN指南的推薦方案。此外，免疫治療在SCLC一線治療及維持治療方面的研究也在進行之中，近期療效可觀，最終結果值得期待。免疫治療目前存在的主要問題是缺乏高效、特異的療效預測因子，難以識別出真正的優勢人群，使得總體有效率不高，一些臨床研究也因此未能得出陽性結果。免疫治療與細胞毒化療的作用機制和起效方式都有很大不同，傳統的療效評價標準對免疫治療的療效評價存在諸多問題，亟需新的評價標準。關于免疫治療的應用時間目前也沒有統一的說法，這些問題都需要進一步去探索。

6 總結與展望

目前，化療依然是SCLC治療的基石，并貫穿治療的始終，放療的應用范圍較前更廣也更精準化、個體化，手術也成為SCLC綜合治療的重要組成部分，免疫檢查點聯合治療成為SCLC的二線治療新選擇，多靶點抑制劑為代表的靶向治療在SCLC治療中開始扮演起重要的角色。不可否認，目前SCLC的治療仍然存在諸多問題，療效還遠不能令人滿意，前進的道路上也充滿了挑戰，但隨著對SCLC理解的逐步深入以及各項研究結果的不斷公布，SCLC的臨床實踐正在悄然改變，治療效果也在逐步改善，治療的瓶頸也終將會突破。