一個氨基糖苷類創(chuàng)新藥物依替米星的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化

范瑾 趙敏

(江蘇省微生物研究所，無錫 214063)

1 緣起：創(chuàng)新之初心

1.1 從慶大霉素菌種選育到小諾霉素的成功開發(fā)

20世紀80年代初，國家醫(yī)藥總局就我國出口的慶大霉素因組份不合格遭退貨之事、組織了國內(nèi)相關(guān)科研單位，生產(chǎn)企業(yè)和藥檢部門聯(lián)合攻關(guān)。1980年12月在無錫召開了“全國慶大霉素組分協(xié)作第四次會議”。原因是我國出口的慶大霉素主要是慶大霉素C2含量偏高而遭退貨(慶大霉素由不同比例要求的C1、C1a、C2、C2a等組成，且各國藥典的要求不同)。所以當時本研究決定，在對慶大霉素生產(chǎn)菌種選育中，除了要選育總發(fā)酵單位高的生產(chǎn)菌種外，還必需要考核其組份。

憑借在四川抗菌素工業(yè)研究所從事新抗生素研究工作十余年的經(jīng)驗，我們提出了將菌種選育方法跟新抗篩選早期鑒別結(jié)合的方法，選育慶大霉素總發(fā)酵單位高，且C2組分符合出口要求的生產(chǎn)菌種。幸運的是，除了很快得到了理想中的慶大霉素生產(chǎn)菌種外，本研究又意外地獲得了一株代謝途徑發(fā)生變異的代謝阻斷型新菌株，該菌株能產(chǎn)生與日本協(xié)和發(fā)酵公司生產(chǎn)的相模灣霉素(沙加霉素，sagamin)同質(zhì)的新抗生素，后命名為小諾霉素(micronomicin)，1985年獲取新藥證書；后經(jīng)過各方的努力，很快實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化，最多時全國有113家工廠生產(chǎn)小諾霉素注射液、片劑、眼藥水等劑型，取得了可觀的經(jīng)濟效益和社會效益！同時，受到了業(yè)內(nèi)同行的高度評價。

1.2 從小諾霉素工藝研究到依替米星創(chuàng)新思路的提出

本研究在制備小諾霉素工藝中，還得到了另一個主組份即慶大霉素C1a，經(jīng)研究該組份是慶大霉素幾個主要組分中抗菌作用強，耳、腎毒性相對較低的組份。如何將慶大霉素C1a利用起來？是否有可能在此基礎(chǔ)上，開發(fā)一個活性更強、毒性更低的創(chuàng)新藥物，一直是本研究從事新抗生素研發(fā)科研人員的夢想。正如美國Shering公司曾將西梭米星經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后制得奈替米星一樣。

于是，本研究在20世紀80年代中期開始進行了大量的化學修飾和體內(nèi)外的活性篩選工作。最終，在慶大霉素C1a二脫氧鏈霉胺(2-D0S)1-N位上引入一個乙基制得的衍生物E-402脫穎而出，作為候選藥物，全面進入新藥開發(fā)。

2 跋涉：從E-402到89-07到依替米星

2.1 從E-402到89-07

新藥開發(fā)被比喻為“富人的游戲”，更何況在20世紀80年代，當時我國并沒有形成“創(chuàng)新”的氛圍，而本研究的工作單位又是一個不見經(jīng)傳的省級研究所。因此，當時本研究在“要錢沒錢、要人沒人”的境況下提出做創(chuàng)新藥物的想法，可以說是 “天方夜譚”。

然而，本研究是幸運的：正當本研究感到走投無路之時，獲悉將由國家醫(yī)藥總局牽頭成立了一個國家新藥研究基金，專門資助和鼓勵從事創(chuàng)新藥物的研究與開發(fā)。于是本研究二人立即著手申請代號為E-402的半合成新抗生素項目，并如期參加了在北京進行的專家答辯會，并得到了與會專家的高度評價。最終，獲得了我國有史以來第一批《國家新藥基金項目》的資助。為紀念這份在1989年10月獲得的如同“雪中送炭”似的新藥研究資助，本研究將原來的E-402化合物代號修改為89-07(系該項目的立項編號)。隨后89-07又相繼獲得了江蘇省"九五"重大科技攻關(guān)項目(編號BG-96013)，1996年又被列入國家1035工程，使這一優(yōu)秀的候選藥物研究得以逐步推進。

2.2 從89-07到依替米星

為了能申請到國家新藥基金項目，本研究最早委托北京臨床藥理研究所李家泰教授做了初步的MIC試驗、及小鼠游泳試驗，及鎮(zhèn)江醫(yī)學院耳毒性病理切片研究，其結(jié)果證明，體外活性試驗其抗菌活性好，且對多種耐藥菌也有效，耳毒性低下，故具有良好的開發(fā)前景。

當1989年本研究獲得國家新藥基金項目后、有關(guān)領(lǐng)導還親臨我所考察；以后又親自組織審核該項目的實施計劃：將國內(nèi)最有權(quán)威的研究院所和有關(guān)人員，組織進行藥效、藥理、及毒理及質(zhì)量標準等方面的研究；特別就最關(guān)鍵的藥效和耳腎毒性研究，均采用2個研究單位(學校)雙盲分別進行研究，均得出了相同的好結(jié)果。由于受當時的條件限制，在技術(shù)交流和階段總結(jié)匯報會上，科技人員采用墻報、幻燈片、投影片等方式進行交流。條件雖然簡陋，但科研人員，用自己的聰明才智，做出了一流的科研成果。此外新藥基金辦公室還請來了多位在新藥研究中經(jīng)驗豐富的老專家親臨指導，為該新藥研發(fā)成功提供了可靠的保障。

鑒于該候選藥物對耳蝸和前庭毒性為所試驗的氨基糖苷類抗生素中最低，以及其他安全性和有效性方面的獨特優(yōu)勢，終于1997年獲得新藥證書和生產(chǎn)批文，并由中國藥典委員會命名為硫酸依替米星。此外還獲得除中國發(fā)明專利外的美國等5個國家的PCT國際專利。

為推進硫酸依替米星產(chǎn)業(yè)化，依替米星產(chǎn)業(yè)化項目得到了國家科技部、江蘇省科技廳、江蘇省知識產(chǎn)權(quán)局，無錫市政府的大力支持和指導。“年產(chǎn)2000十億依替米星項目”被國家經(jīng)貿(mào)委、計委列為高新技術(shù)示范工程，并投資1.5億元。此后，多家企業(yè)先后受讓了硫酸依替米星的相關(guān)研究成果，該產(chǎn)品也相繼被列為了國家重點新產(chǎn)品、中國馳名商標產(chǎn)品、江蘇省高新技術(shù)產(chǎn)品、江蘇省名牌產(chǎn)品和江蘇省優(yōu)秀新產(chǎn)品等。

目前，就該產(chǎn)品批準上市的包括硫酸依替米星原料藥以及小容量注射劑、凍干粉針等多種劑型，并且先后被納入2009版和2017版的《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，也被2010版和2015版中國藥典所收載。硫酸依替米星的發(fā)明與產(chǎn)業(yè)化極大地提升了我國醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新水平，也是我國自主抗生素創(chuàng)新藥物研發(fā)的典范。

該項目的成功開發(fā)和上市，不僅取得了顯著的經(jīng)濟效益，且實現(xiàn)了我國抗生素藥物創(chuàng)新的零突破。該成果為我國自1980—1997所資助的382項新藥基金項目中，唯一獲得一類新藥證書的半合成抗感染新抗生素。由此，先后獲得了國家醫(yī)藥局新藥研制一等獎，國家優(yōu)秀專利獎，國家科技進步二等獎，江蘇省科技進步一等獎，無錫市政府騰飛獎等。趙敏還曾獲第五屆吳階平-保羅·楊森二等獎，江蘇省十大杰出專利發(fā)明人 。

致謝：一類新藥依替米星研究曾獲得國家各領(lǐng)導部門，相關(guān)研發(fā)機構(gòu)和科研人員熱誠指導和幫助。

在此謹向關(guān)心，支持和領(lǐng)導該新藥研究項目的國家科委生命科學發(fā)展中心、國家新藥研究基金辦公室、衛(wèi)生部及在新藥研究過程中給予幫助并做出辛勤勞動的北京醫(yī)科大學(現(xiàn)北京大學醫(yī)學部)臨床藥理研究所、華西醫(yī)科大學(現(xiàn)四川大學華西醫(yī)學院)臨床藥理基地、同濟醫(yī)科大學(現(xiàn)華中科技大學同濟醫(yī)學院)臨床藥理基地、中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所、四川抗菌素工業(yè)研究所、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、軍事醫(yī)科院藥物毒理研究所、鎮(zhèn)江醫(yī)學院、解放軍301醫(yī)院耳、鼻、喉研究所、中國藥品生物制品檢定所(現(xiàn)中國食品藥品檢定研究院)抗生素室的各位專家和同仁表示深切的謝意。

此外還要衷心地感謝老一輩的科學家：閻遜初、王嶽、焦瑞身、李煥婁、鄭昌亮、陳肖慶等教授對本研究的鼓勵！