民族藥治療心肌缺血再灌注損傷的研究進展

張光云 段小花 楊麗萍 陳 普

云南中醫藥大學 云南省傣醫藥與彝醫藥重點實驗室，云南 昆明 650500

心肌缺血再灌注損傷 (Myocardial Ischemia Reperfusion Injury, MIRI) 是指心肌組織缺血經過靜脈溶栓、經皮冠狀動脈介入等治療后，當恢復血流灌注時，再灌注的缺血區域心肌細胞及局部血管網將會發生明顯的生理病理變化，這些變化共同作用可導致進一步的組織損傷[1]。其發生的機制目前認為與氧自由基、Ca2+超載、白細胞、高能磷酸化合物缺乏等有關[1]。目前研究的預防MIRI的藥物主要是通過減輕心肌細胞氧化損傷、減輕心肌細胞鈣超載、調節心肌細胞能量代謝方式等方面發揮作用[2]。隨著心肌梗塞發病率的不斷上升，為防止MIRI帶來的巨大損害，尋找一種經濟有效的治療手段成為當今急需解決的迫切問題。民族藥是各少數民族以自己的民族醫藥理論和實踐為指導、經過祖祖輩輩流傳下來的寶貴財富，民間醫生廣泛使用民族藥去治療心臟疾病，均能收到良好療效。為更進一步挖掘民族藥在MIRI上的藥用價值，筆者以中國知網/萬方/維普文獻檢索數據庫為主，以心肌缺血再灌注損傷、MIRI、藏藥方、蒙藥方、苗藥方、維藥方、壯藥方、民族藥、藥物研究為檢索關鍵詞，對近些年民族藥在MIRI方面研究文獻進行綜述，以期為今后開展民族藥防治MIRI的臨床應用和實驗研究提供理論依據。

1 藏藥方

1.1 莪達夏 莪達夏為豆科植物鐮形棘豆和小葉棘豆的全草。本品味苦而甘，消化后味苦，性涼，有毒；入肺、脾二經；具有清熱解毒、消腫止痛、通利大便、愈瘡生肌、澀脈止血的功效；主治瘟疫，咽喉腫痛，大小便秘結癥，外敷治瘡癤腫痛；屬于藏醫“三抗炎藥”之一，被稱為“草藥之王”[3]。現代研究[4]表明莪達夏含有是主要成分包括黃酮類、生物堿類、甾體及五環三萜類等；藥理學研究證明其具有抗炎、抗氧化、解毒、清心熱、抗腫瘤等作用。李振等[5]通過體內復制MIRI模型觀察莪達夏對MIRI的作用，發現莪達夏醇提物對MIRI引起的CK和LDH含量的升高具有降低作用，其醇提物低、中、高劑量組均能提高內源性抗氧化劑SOD和GSH-Px的活力，減少脂質過氧化產物MDA的生成，具有劑量相關性；并通過顯微鏡觀察發現收縮帶損傷程度均明顯減輕；表明莪達夏醇提物對心肌缺血再灌注損傷的保護作用是通過提高機體內源性抗氧化系統的活性和抑制再灌注過程中自由基的生成來發揮的。此外，李振[6]還證明了莪達夏能明顯降低缺血再灌注期心電圖S-T段抬高，降低血清中LDH和CK的釋放，顯著增強心肌組織中SOD和GSH-Px活性，降低MDA含量，從而起到保護MIRI的作用。杜恒等[7]研究藏藥莪達夏對大鼠心肌缺血再灌注損傷Bc1-2和Bax表達的影響發現，莪達夏發揮抗缺血缺氧性損傷的保護作用可能是通過抑制Bax蛋白和促進Bc1-2蛋白的表達從而抑制細胞凋亡。張得鈞等[8]通過結扎大鼠冠脈左前降支的方法造成MIRI模型，測定再灌注40 min后心肌組織中NO含量以及NOS、iNOS的活性，結果發現藏藥莪達夏能夠通過降低NOS、iNOS活性和NO含量水平，從而對大鼠缺血再灌注心肌損傷產生保護作用。元王濤等[9]通過藏藥莪達夏改善大鼠心肌缺血再灌注損傷入血活性成分分析研究得出：莪達夏參與體內代謝過程主要是黃酮類化合物，其參與代謝過程可能包括甲基化和羥基化反應；且認為總黃酮可能是莪達夏發揮藥理和藥效作用的主要有效成分。馬玉林[10]研究藏藥鐮形棘豆得出其可以提高缺氧/復氧 H9c2心肌細胞活力，對缺氧/復氧損傷具有一定的保護作用，但作用機制與Caspase-3無關。

1.2 紅景天 紅景天藏名為索羅瑪布，始見于《四部醫典》，為景天科植物大花紅景天、唐古特紅景天的根及根莖。本品味甘、苦、澀，性微寒；具有活血消腫、清肺止咳、解熱止痛、益氣安神的功效；主治水土不服所致的惡心，嘔吐，嘴唇和手心等發紫?；瘜W成分含有紅景天苷、毛柳苷、焦陪酸、沒食酸等；具有對神經系統和心血管系統產生影響及耐缺氧能力等藥理作用[11]。紅景天中的紅景天苷可以影響心肌酶活性和細胞因子水平表達，能夠影響細胞凋亡，從而改善心肌功能[12]；有研究[13-14]顯示紅景天苷可以降低大鼠急性心肌梗死面積，減少缺血再灌注組大鼠心肌炎性浸潤和壞死程度，改變MIRI大鼠心電圖S-T段的變化幅度；能明顯減輕心肌缺血程度及縮小心肌缺血范圍[15]，增強急性心肌缺血/再灌注損傷大鼠離體心臟心肌的收縮力[16]；增加循環血液流量、組織供能、左心室發展壓(LVDP)、左心室舒張期壓降低最大變化速率(-dP/dtmin)、左心室收縮壓升高最大變化速率(+dP/dtmax)，降低離體缺血再灌注損傷心臟的左心室舒張末期壓(LVEDP)[17]。紅景天苷組還可降低磷酸肌酶(CK)活性和MDA含量，提高SOD和NOS的活性；如對MIRI模型進行預處理，將會降低大鼠血清中MDA含量，升高CAT和SOD的活性；且紅景天苷對缺血再灌注損傷大鼠血清及心肌組織中乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶(CK)的活性具有抑制作用，可提高超氧化物歧化酶(SOD)的活力及降低NO和丙二醛(MDA)含量[18]。紅景天苷預處理可降低大鼠血清中ET、IL-6、TNF-α和IL-1β水平[14]，使大鼠心肌組織中VEGF、HIF-1α、FLK-1蛋白表達及基因增強顯著[19]，還可增強對缺血再灌注損傷心肌保護作用及Bax的表達、降低大鼠心肌細胞凋亡指數，增加缺血再灌注心肌中Akt/GSK-3β的蛋白表達及磷酸化，升高凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-2/Bax[18,20]。

1.3 復方薩都那保 復方薩都那保是西藏民間的常用經驗方，由薩都那保、藏紅花、扁蕾等藏藥制成，臨床上治療缺血性心臟病有較好的療效。其中薩都那保又稱藏荊芥，為唇形科植物藏荊芥的全草；性味苦、性涼；具有開竅醒神作用；主治神昏痙厥，中風，癲癇，腦溢血，瘡傷及疼痛等[21]。何苗等[22]通過研究復方薩都那保對大鼠心肌缺血/再灌注損傷的保護作用，發現復方薩都那?？梢钥s短心律失常延續時間，延遲心律失常出現的時間，減少再灌注心律失常的發生率，縮小心肌梗死面積；降低ST-T波值，減少J點位移，使再灌注期間心電圖ST段明顯回落，說明復方薩都那保對心肌缺血再灌注損傷有一定的保護作用。

1.4 三味檀香散 藏醫名稱為贊旦松湯，方中的檀香為君藥，輔以肉豆蔻和廣棗，具有清熱、祛風、養心之功效，其由檀香、肉豆蔻、廣酸棗組成，是藏醫治療心熱病的常用方[23]?？芤阌⒌萚24]研究藏藥三味檀香散對大鼠心肌缺血再灌注損傷的抗氧化作用，在三味檀香散低、高劑量預處理后，結果表明三味檀香散具有抗心肌缺血-再灌注損傷作用，其作用機制可能是通過增高心肌組織SOD、GSH-Px活性，并降低MDA含量來發揮作用；且寇毅英還證明藏藥三味檀香散對大鼠心肌缺血再灌注損傷的作用可能與其改善心肌的能量代謝、清除脂質過氧化物及降低心肌中NOS和iNOS的活性、保護心肌線粒體結構和減少NO過量釋放有關[25]。

1.5 四味辣根菜湯散 四味辣根菜湯散由高山辣根菜、紫草茸、力嘎都、甘草組成；其具有滋陰清熱、涼血止血的功效。保善錄[26-27]實驗證實藏藥四味辣根菜湯散對缺血再灌注損傷心肌的保護作用可能是通過保護心肌線粒體結構的完整性、維持心肌細胞氧化和抗氧化的動態平衡、抑制自由基的產生、增強自由基清除劑的功能及通過調節細胞內鈣離子通道，在損傷時能發揮對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用可能與增強其氧化磷酸化能力有關。至于藏藥四味辣根菜湯散干預的具體有效過程及信號傳導通路還需進一步研究。

1.6 五味余甘子散 藏醫方五味余甘子散是青海大學藏醫學院化裁于《帝瑪醫著選集》中“居如聶莪”的方，由余甘子、藏錦雞兒、塞北紫堇、大黃、干姜等組成；功效為清熱涼血、化瘀通脈、寬胸止痛；用于治療心絞痛、高血壓、高脂血癥等血熱血瘀證，療效顯著。譚國生[28]研究五味余甘子散對MIRI是保護作用觀察到五味余甘子散能降低MIRI大鼠血清LDH、CK的水平，同時能提高心肌中SOD及GSH-Px的活性，降低MDA的含量；且能提高MIRI大鼠心肌NO水平以及增強心肌iNOS、tNOS的活性及五味余甘子散可通過調節Bc1-2、Bax蛋白表達，從而抑制細胞調亡發揮保護心肌的作用；此外，五味余甘子散還可不同程度地改善缺血再灌注損傷心肌超微結構。

2 蒙藥方

2.1 冠心舒通膠囊 冠心舒通膠囊是咸陽步長制藥有限公司研制、開發、推廣的國家三類新蒙藥，是通過中醫藥理論知識與蒙醫特有理論相結合而開發的，它具有行氣止痛、通經活絡、活血化瘀的功效。王健[29]通過做冠心舒通膠囊對大鼠心肌缺血再灌注損傷細胞凋亡影響的實驗研究，結果顯示冠心舒通膠囊可以通過抑制心肌細胞的調亡，下調基因蛋白Bax表達，上調基因蛋白Bc1-2表達，在心肌缺血再灌注損傷時起到保護心肌細胞的作用。姚天明[30]實驗首次探討了冠心舒通膠囊可以降低心肌損傷標志物即心肌酶譜，可能與其抗氧化應激的作用有關；實驗還證實其可以有效提高SOD、TNOS活性和NO濃度，降低缺血再灌注損傷后大鼠血清中iNOS活性和MDA濃度。奧.烏力吉[31]也證實冠心舒通膠囊可使脂質過氧化反應的終產物丙二醛(MDA)含量明量降低，抗氧化能力明顯增強，為其對大鼠心肌缺血再灌注損傷保護作用的途徑之一；此外，其能夠明顯減輕心律失常的嚴重程度，復灌后室性早搏個數及室速與室顫總時程均明顯減少。

2.2 廣棗 廣棗為漆樹科植物南酸棗的果實；味甘、酸，性；具有清心熱，強心的功效；主治心熱，心悸，心刺痛，癲狂，昏厥，心赫依、心衰等證；湯喜蘭[32]研究證明廣棗抗心肌缺血再灌注損傷的藥效物質基礎是黃酮、酚酸和小分子有機酸，其三大類成分均可發揮對心肌缺血再灌注損傷的保護作用，其作用機制可能與通過抑制心肌細胞的凋亡、激活Akt的磷酸化有關；其中，廣棗黃酮(槲皮素和山柰酚)可通過抑制心臟成纖維細胞分泌IL-18、IL-6、TNF-a和IL-1β等炎癥因子以減輕心肌缺血再灌注過程中旁分泌炎癥因子的釋放。

2.3 蒙藥黃連-4湯 蒙藥黃連-4湯是蒙醫傳統常用方劑之一，由黃連、梔子、瞿麥、多葉棘豆組成，具有清熱解毒、防止燥濁熱、調理赫依齊素相搏之功效。金哈布日等[33]研究蒙藥黃連-4湯對心肌缺血再灌注損傷SD大鼠cTn-I、CK、LDH的保護作用，結果顯示蒙藥黃連-4湯組血清CK、LDH、cTn-I水平顯著性降低；說明蒙藥黃連-4味湯對MIRI具有保護作用，其作用機制與心肌酶CK、LDH、cTn-I含量有關。而李平[34]證實蒙藥黃連-4湯治療心肌缺血再灌注損傷時可能降低炎癥因子TNF-α、IL-6的含量，改善其炎癥狀態，達到保護心臟的目的。但其具體機制、復方的有效成分及單體方面還需進行深入的研究，以為蒙藥治療心肌缺血再灌注損傷提供更多的科學依據。

2.4 蒙藥肉豆蔻 蒙藥肉豆蔻載于《醫藥月帝》，為肉豆蔻科植物肉豆蔻的種子。味辛，性溫；具有消食，開胃，抑赫依，調胃火的功效；用于治療昏厥，譫語，心刺痛和心赫依等疾病。王陽[35]通過觀察蒙藥肉豆蔻揮發油具有保護心肌的作用，其作用機制可能是通過抑制脂質過氧化反應、抑制氧自由基的產生，維持細胞的正常通透性和完整性，減輕對心肌細胞的損害及心肌的缺血狀態，并抑制再灌注所致的心律失常而發揮作用。

2.5 蒙藥扎沖十三味丸 蒙藥扎沖十三味丸載于《蒙醫經典》，是蒙醫臨床中常用的經典方劑之一，由人工麝香、制草烏、木香、訶子、石菖蒲、甘草等13味組成，主要用于神經系統和心腦血管疾病，為腦中風偏癱、腦萎縮、腦梗塞、腦血栓、言語不清等腦血管病及風濕病專用良方[36]。彭春梅等[37]研究發現蒙藥扎沖十三味丸對大鼠MIRI模型具有保護作用，其作用機制可能通過減輕氧自由基對心肌的損害和提高機體抗氧自由基的能力發揮作用。

3 維藥方

3.1 愛維心口服液 愛維心口服液是由新疆和田維吾爾醫學?？茖W校藥物研究室根據維吾爾醫著作記載內容進行研制的一種制劑。陳衛鋒[38]研究顯示愛維心預處理能夠明顯減輕MIRI時ST-T段的上移及心律失常的發生；能顯著降低心肌組織MDA含量，升高GSH-PX的活性；且愛維心預處理組后，明顯增強Bcl-2基因蛋白的表達，減少心肌細胞Caspase-3和Bax基因蛋白的表達。李俊紅等[39]研究發現愛維心低劑量具有增強大鼠離體缺血再灌注心肌的功能，可保護和穩定心肌細胞膜，并有抑制心肌細胞凋亡的作用。王蕊[40]研究顯示愛維心口服液能夠改善大鼠缺血復灌后的心功能，能顯著降低心肌組織MDA和血清CK的含量，GSH-PX的活性明顯升高，心肌損傷的形態學的改變明顯減輕。此外，愛維心預處理可以保護大鼠心肌缺血再灌注損傷，作用機制可能與愛維心抑制iNOS活性、提高H2S含量有關[41]或與抑制膜脂質過氧化，激活ATP敏感性鉀通道(KATP通道)有關[42]；且能降低MIRI大鼠的MPO和MDA，機制可能與抑制白細胞的聚集和抗膜脂質過氧化有關[43]。

3.2 高孜萬 高孜萬(Anchusa Italica Retz)是紫草科的草木植物，現代藥理學研究顯示其具有抗心肌缺血再灌注損傷的作用[44]；代己果[45]研究顯示：高孜萬乙醇提取物、乙酸乙酯萃取物、正丁醇萃取物、水萃取物、總黃酮有效部位、蘆丁對乳鼠細胞缺氧/復氧造成的損傷具有保護作用，其機制可能為通過干預平衡氧化應激產物的生成和抗氧化應激的酶系統來減少缺氧/復氧所致原代心肌細胞氧化應激損傷。此外，高孜萬總黃酮有效部位對小鼠心肌缺血再灌注損傷有保護作用，可以降低心肌梗死率，減少心肌酶水平。

3.3 維藥異常黑膽質成熟劑 維藥異常黑膽質成熟劑是現代化配方的傳統的維吾爾藥中藥制劑，具有良好的抗氧化功能。阿布都乃比·麥麥提艾力等[46]研究表明維藥異常黑膽質成熟劑干預心肌缺血/再灌注損傷模型大鼠后，可以減輕心肌缺血-再灌注后心肌的炎癥反應，并具有劑量相關性，還能改善心臟電生理功能及心肌組織學形態；而中到高劑量的異常黑膽質成熟劑對異常黑膽質缺血再灌注損傷的保護作用可能優于阿托伐他汀，但尚需進一步研究證實。

4 苗藥方

4.1 紅草苷 苗藥都木油[47]為陵齒蕨科烏蕨屬植物烏蕨的全草，收載于《廣西中藥志》、《滇南本草》、《中華本草-苗藥卷》等，其單方和復方均具有清熱、解毒、利濕、止血等功效。而紅草苷被認為是苗藥都木油作用于心血管系統的主要活性成分之一，其在防治MIRI上的研究較為深入。如劉立亞等[48]研究發現：①葒草苷能對缺氧/復氧損傷的心肌細胞起到保護作用，且呈劑量依賴性；能明顯增強缺氧/復氧損傷心肌細胞的活力，減少心肌細胞內LDH和CK-MB的漏出，并能明顯改善缺氧/復氧損傷心肌細胞的形態學和超微結構改變。②葒草苷對缺氧/復氧損傷心肌細胞的保護作用與激活PI3K-Akt信號通路有關，其可能的保護機制之一是通過活化Akt而磷酸化Beclin 1的Ser234位點，進而阻止Beclin 1介導的心肌細胞過度自噬。③葒草苷可通過上調Bcl-2表達水平來抑制缺氧/復氧損傷誘導的心肌細胞凋亡。④葒草苷可通過AMPK-mTORC1信號通路誘導心肌細胞適度自噬發揮抗心肌細胞缺氧/復氧損傷作用。⑤葒草苷還可通過抑制Bcl-2和Bcl-XL磷酸化而增強內質網上Beclin1與Bcl-2的結合程度，從而阻止Beclin1介導的心肌細胞過度自噬。此外，吳宥熹等[49]也證實葒草苷對大鼠MIRI模型能發揮明顯的保護作用，其機制可能通過PI3K-Akt-mTOR信號通路抑制細胞過度自噬有關。而關于心律失常方面，付曉春等[50]研究發現葒草苷對心肌缺血/再灌注損傷大鼠心律失常有明顯的保護作用，其保護作用可能與抑制細胞膜的過氧化反應，清除氧自由基有關。孫秀玉等[51]證實葒草苷對MIRI可能通過Parkin非依賴性和Parkin依賴性信號通路去抑制心肌細胞內線粒體自噬過度激活，進而發揮對大鼠心肌細胞內線粒體的保護作用。

4.2 苗藥理氣活血滴丸 理氣活血滴丸是根據傳統中醫藥理論和貴州苗族民間驗方研制而成，組方包括苗藥米槁精油(又名大果木姜子油)、艾片、川芎、薤白等藥材，具有理氣活血、溫陽寬胸的作用，臨床試驗證明其治療心絞痛、冠心病等療效較好[52]。李堯鋒等[53]試驗結果顯示：理氣活血滴丸能減少心肌細胞中心肌酶LDH、CK的漏出，并降低血清中IL-6和TNF-α的含量，改善心肌組織病理學變化，而發揮對MIRI的保護作用；且其還證實理氣活血滴丸對MIRI模型大鼠的防護機制與其改善左心室肌細胞超微結構、抑制細胞凋亡和減輕線粒體氧化損傷有關[54]。

4.3 苗藥狹葉崖爬藤 苗藥狹葉崖(巖)爬藤為葡萄科植物崖(巖)爬藤的全株，藥材名為五爪金龍，為多年生攀巖藤本。其味辛、性溫，歸冷、熱二經。其主要功效為祛風除濕，活血通絡，接骨生肌；外用治跌打損傷，消腫止痛，用于治療風寒濕痹、跌打損傷、瘀血內停等疾病[55]。王恒等[56]研究發現苗藥狹葉崖爬藤能夠減輕心肌細胞損傷、緩解氧化應激和炎癥反應，對大鼠MIRI模型具有保護作用，但其機制有待進一步研究。

5 壯藥方

5.1 扶芳藤 扶芳藤是廣西壯族地區常用的壯藥，可抑制血栓形成，延長小鼠缺血心肌的存活時間，對心血管有較好的作用[57]。李成林等[58]研究結果顯示扶芳藤能抑制缺血再灌注心肌細胞損傷，而且這種保護作用呈量效關系，可能與減少心肌細胞超微結構損傷有關；且扶方藤可以減少Bax蛋白的表達，升高Bcl-2，從而抑制再灌注心肌細胞凋亡[59]；此外扶芳藤還可以通過抑制脂質體的氧化，清除氧自由基，特別是以扶芳藤大劑量組表現更明顯[60]。

5.2 玉郎傘 玉郎傘原植物經考證為蝶形花科植物疏葉崖豆Millttia pulchra Kurz var-laxior(Dunn) Z.Wei的塊根，是廣西民間常應用的壯藥，用于治療高血壓、老年性癡呆、跌打損傷和風濕，也用于消化不良、營養不良和病后虛弱等。有研究顯示[61]玉郎傘對MIRI大鼠的心肌功能與結構均有明顯的保護作用，并呈一定的量效關系。其機制可能與玉郎傘的負性心率、負性肌力作用、抗氧化應激損傷、提高cNOS的活性、降低iNOS的活性、上調ANT1mRNA的表達、下調Bax蛋白的表達、降低Bax/Bcl-2的比值、保護Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性、下調Caspase3 mRNA的表達從而抑制心肌細胞凋亡有關。禤霏霏等[62]研究顯示玉郎傘通過激活PI3K/Akt信號通路抑制缺血/再灌注所致的心肌細胞凋亡和過度自噬，從而發揮對心肌缺血/再灌注損傷的保護作用。呂紀華[63]研究顯示玉郎傘水提物對能發揮對缺血-再灌注所致的心肌損傷保護作用，其機制可能與抑制脂質過氧化反應、清除氧自由基有關，且其還證明玉郎傘水提物能減輕大鼠心肌I/R損傷，作用機制可能與減輕鈣超載、抑制某些凋亡相關蛋白表達有關[64]。李健玲等[65]研究顯示玉郎傘皂苷對MIRI有保護作用，其機制可能與清除氧自由基、減少脂質過氧化反應有關。覃斐章等[66]研究顯示玉郎傘查爾酮后處理能夠有效地改善I/R心臟的血流動力學指標，減少心肌梗死的面積，上調p-JAK2，p-STAT3水平，發揮抗凋亡作用。而這種保護作用可被JAK2/STST3信號通路抑制劑AG490 所抑制，提示JAK2/STAT3信號可能介導了YLSC的心肌保護效應。

6 小結

民族藥的挖掘是研究新藥物的新方向，在防治MIRI的醫學難點上，民族藥發揮著重要的作用。近些年關于民族藥在MIRI上的研究水平頗多，但從收集的文獻整理來看，民族藥的挖掘還有待進一步提高。筆者認為，目前民族藥治療心肌缺血再灌注損傷的研究存在以下問題：①文獻記載的民族藥物較少，主要集中在藏族、蒙古族、維吾爾族、苗族及壯族的民族藥物研究，且研究的藥物也較為單一，應進一步挖掘民間確實有療效的藥物進行研究；②民族藥的有效性一般來源于民間，經過現代醫學技術研究，進一步明確了民族藥在動物實驗上的有效性，但未進行臨床療效觀察，缺乏臨床數據支撐；③大部分民族藥實驗雖然進行了藥理研究，但對進一步的作用機制并不清楚；應加強實驗在作用靶點上的研究，以期為進一步研究提供理論依據。