成年人慢性腹瀉病因的研究進展

張莉娟，江勇，劉炳華，張志廣

腹瀉是多病因、多因素引起的以大便次數增多和大便性狀改變為特征的臨床綜合征，是消化系統疾病常見的臨床癥狀，按病程長短分為急性、遷延性、慢性腹瀉，通常將病程＞2個月定義為慢性腹瀉［1］。我國慢性腹瀉的發病率為3%～5%［1］。慢性腹瀉遷延不愈，若不及時控制，可造成營養不良、水電解質紊亂、酸堿平衡失調、甚至死亡等不良結局［2］。本文根據病變部位將慢性腹瀉分為胃源性疾病、腸源性疾病、肝膽胰源性疾病、內分泌疾病、神經內分泌腫瘤及其他病因所致的腹瀉，對慢性腹瀉的病因做一綜述，旨在提高臨床醫生對慢性腹瀉的認識，從而采取適當的治療方法，改善患者癥狀，提高治愈率。

1 胃源性疾病

1.1 慢性萎縮性胃炎 ABBAS等［3］研究發現，在腹腔疾病所致的慢性腹瀉患者中，萎縮性胃炎占2.6%。慢性萎縮性胃炎患者，黏膜下層的慢性炎癥延伸到固有層中，細胞被進行性破壞，胃黏膜腺體萎縮，胃泌素分泌減少，導致胃酸缺乏，影響人體的消化吸收而導致腹瀉［4］。實驗室檢查結果顯示胃液、胃蛋白酶、血清胃泌素分泌減少，免疫學檢查結果顯示壁細胞抗體、內因子抗體等可輔助診斷［4］。

1.2 胃癌 國家癌癥登記中心資料顯示，2015年我國胃癌發病率和死亡率僅次于肺癌，居惡性腫瘤第2位［5］。其腹瀉機制為腫瘤持續分泌大量胃泌素、5-羥色胺、激肽類、組胺等生物活性因子刺激腸蠕動并影響腸道對水和電解質的吸收［6］。但部分腹瀉可能與治療有關，例如胃切除術使得胃酸缺乏，腸道的正常運轉功能發生改變，胃排空過快，腸內容物快速地通過腸腔，與黏膜接觸時間過短，不能有效吸收物質，導致腹瀉發生［6］。研究表明胃部腫瘤行胃大部切除或胃全切后可導致營養不良，引起傾倒綜合征，進而引發腹瀉［7］。

2 腸源性疾病

2.1 腸道感染性疾病

2.1.1 痢疾 包括阿米巴和細菌性痢疾。阿米巴滋養體可侵入腸道，吞噬紅細胞并分泌穿孔素和半胱氨酸蛋白酶，破壞腸黏膜上皮屏障，導致腸壁潰瘍，引起腹瀉［8］。腹瀉程度從輕度、間歇性腹瀉到爆發性、致死性不等［8］。細菌性痢疾所致腹瀉與細菌侵入腸道細胞并在細胞間擴散有關，可引起炎癥和小血管循環障礙，導致腸黏膜炎癥、潰瘍及壞死［9］。CHANG等［10］在國內的一項meta分析結果顯示，福氏志賀菌（76.2%）和宋內志賀菌（21.3%）是主要致病菌。

2.1.2 腸結核 占肺外結核的4%，分為潰瘍型、增生型、混合型，潰瘍型患者的腹瀉癥狀更多見［11］。結核桿菌侵入腸道的淋巴組織，導致腸壁充血、水腫、纖維蛋白滲出，形成潰瘍，引起腹瀉［12］。糞便呈糊狀，多無膿血，不伴里急后重［12］。

2.1.3 腸血吸蟲病 據估計我國約有84萬人感染日本血吸蟲［13］。其腹瀉的機制可能與蟲卵在腸道內移行，機械性損傷引起腸壁的出血、水腫、白細胞特別是嗜酸粒細胞浸潤有關［8］。另外，其代謝產物引起的超敏反應也可導致腹瀉［8］。

2.2 腸道非感染性疾病

2.2.1 炎癥性腸病 包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病，其腹瀉主要與腸道黏膜炎癥所致的炎性滲出、腸黏膜對鈉水的吸收障礙、通透性的改變及結腸運動功能失常有關［14］。TAKAISHI等［15］研究結果顯示，炎癥性腸病的動物模型在無菌條件下不發展為結腸炎，因而腸道菌群被認為是與其有關的環境因素之一。潰瘍性結腸炎的腹瀉特點為糞便量少、次數多，便血多呈鮮紅，伴下腹疼痛、里急后重等，而克羅恩病肉眼血便不多見，常伴臍周或右下腹痛［15］。

2.2.2 腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS） 最新的羅馬Ⅳ診斷標準將IBS分為腹瀉型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、混合型（IBS-M）、不定型（IBS-U）4個亞型。IBS在北美的患病率約為12%，在南美洲最常見（21.0%），在東南亞最不常見（7.0%）［16］。我國的患病率約為6.53%。腸道炎癥、細菌過度生長、中樞失調是引發腹瀉的主要原因［17］。腹瀉特點是糞便呈糊狀或稀水樣，可有黏液，但無膿血，嚴重發作次數可達10余次。研究表明抗-細胞致死性擴張毒素B和抗-紐蛋白抗體在IBS-D中升高有助于區分IBS-D和炎癥性腸病所致腹瀉［18］。

2.2.3 腸道菌群失調 腸道菌群數量的改變、比例的失調均可使致病菌產生作用而引起腹瀉，慢性腹瀉可導致并加重菌群失調，腹瀉和腸道菌群失調可互為因果［19］。所以對慢性腹瀉患者不應盲目使用抗生素，因為抗生素可消滅敏感的具有屏障作用并拮抗侵襲菌的有益細菌，加重菌群失調［19］。

2.2.4 嗜酸粒細胞性胃腸炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE） 根據所涉及的胃腸道的特定部位和層次表現出多種胃腸道癥狀。黏膜型多以腹痛、腹瀉為主；肌層型則常以嘔吐等消化道梗阻癥狀就診；漿膜型多合并腹腔積液，表現為腹痛、腹脹［20］。50%的EGE患者有哮喘、鼻炎、藥物過敏等過敏史，腹瀉機制可能為在EGE的細胞因子中，白介素3、白介素5及巨噬細胞集落刺激因子可活化嗜酸粒細胞，分泌炎性顆粒，引起腹瀉［20］。此外，PINETON DE CHAMBRUN等［21］研究表明堿性蛋白、嗜酸粒細胞陽離子蛋白及嗜酸粒細胞來源的神經毒素也可激活嗜酸粒細胞，導致腹瀉。

2.2.5 缺血性結腸炎 在一般人群的發病率為4.5例/10萬人～44例/10萬人，腹瀉機制考慮與血液灌注減少，低于結腸的代謝需要，缺血性改變從黏膜層逐漸延伸到漿膜層，導致腸壁潰瘍、炎癥和出血有關，腸道的缺血-再灌注損傷也可引起腹瀉［22］。SHERID等［23］對118例缺血性結腸炎患者臨床癥狀進行分析，結果顯示最常見的癥狀是腹痛（82.2%），其次是直腸出血（74.6%）和腹瀉（55.1%）。

2.2.6 放射性腸炎 可發生于腸道的任何節段，發生率為5%～13%，而接受過盆腔放療者可達20%［24］。由于細胞代謝率較高，腸黏膜比附近其他結構更容易受到輻射損傷［24］。腹瀉的機制考慮為輻射導致的腸蠕動增強、小腸細菌過度生長、腸道偽膜和潰瘍形成、膽汁鹽吸收不良等［25］。臨床表現為腹痛、腹瀉、里急后重、便血等［25］。

2.2.7 短腸綜合征 在歐洲的患病率因地區而異，從波蘭的0.4%到丹麥的約30%不等［26］，而我國尚無確切的統計數據。常見于廣泛的腸切除術后，腸道的切除妨礙了腸道對營養物質、水及電解質的吸收，導致腹瀉。另外，胃腸道消化液的丟失也可能改變腸道的生理功能，如腸道的運動、消化、吸收等，進而引起腹瀉［27］。其臨床特征取決于腸道損失的程度和剩余腸道的代償能力［27］。

2.2.8 顯微鏡下結腸炎 顯微鏡下結腸炎是慢性水樣腹瀉的常見原因，占該癥狀患者的4%～13%［28］。常伴有腹痛、腹瀉和體質量減輕等癥狀。腹瀉的原因可能與細菌或毒素增加了結腸黏膜中的炎性遞質，導致黏膜通透性增加、細胞因子增加及腸上皮下肌成纖維細胞失調有關［29］。可能加重腹瀉的藥物包括非甾體抗感染藥、質子泵抑制劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等［30］。

2.3 腸道腫瘤

2.3.1 大腸癌 每年因大腸癌死亡人數近70萬，近年來大腸癌在我國的發病率逐年增加。腹瀉是部分大腸癌患者最早出現的癥狀，病灶越靠近腸道的遠端，腹瀉癥狀越明顯。大腸癌發生腹瀉的機制是腸道腫瘤對腸壁的刺激、腫瘤潰爛及腸道感染［31］。

2.3.2 胃腸道淋巴瘤 胃腸道淋巴瘤占全部淋巴瘤的5%，占結外淋巴瘤的30%～45%。主要表現為腹痛、腹部包塊、腹瀉、便血等癥狀，原發性小腸惡性淋巴瘤發生腹瀉者約占半數，腹瀉的機制可能是腸黏膜受到炎癥、潰瘍等病變的破壞，導致分泌增加，引起腹瀉［32］。同時，腸吸收不良和腸道蠕動增強也在腹瀉發病中起重要作用［33］。鮑德明等［34］研究表明胃腸道淋巴瘤的臨床癥狀依次為腹痛（81%）、腹部腫塊（52%）、血便（42%）、腹瀉（29%）。

2.3.3 大腸腺瘤 結直腸絨毛狀腺瘤易發生滲出、糜爛及壞死，表現為腹瀉、腹痛、便血等，個別絨毛狀腺瘤可分泌大量含電解質的黏液，引起頻繁的腹瀉，導致脫水、電解質紊亂、低蛋白血癥等。

3 肝膽胰源性疾病

3.1 慢性肝炎 腹瀉的特點為無明顯腹痛，糞質稀薄或水樣，腹瀉次數3～20次不等，無黏液膿血便，當腹瀉嚴重時可加重原發肝病。其機制為腸道內細菌過度生長，導致微生態失衡，微生物防御屏障被破壞，致使腸毒素進入門靜脈，促進機體炎性反應及感染的發生［35］。

3.2 肝硬化 腹瀉是肝硬化患者常見的慢性并發癥之一，發病率為10%～30%［36］，發病機制主要是肝硬化患者病情遷延難愈，長期慢性腹瀉引起腸道菌群失調，腸道分泌型IgA（sIgA）水平下降，免疫功能下降。此外，肝硬化門脈高壓導致腸道微循環障礙，使腸黏膜發生淤血、水腫及糜爛；腸壁通透性增加也是發生腹瀉的原因［37］。ROBLES-MEDRANDA等［38］認為肝硬化繼發腸道淋巴管擴張引起的失蛋白性腸病已成為慢性腹瀉的另一種可能機制。

3.3 肝癌 慢性腹瀉是肝癌患者的常見癥狀，少數患者以腹瀉為首發癥狀。腹瀉特點為大便性狀多為黃色稀水樣便，每日3～10次不等，發病機制尚不完全清楚。肝癌引起的腹瀉與副腫瘤綜合征有關，肝癌患者中胃泌素、血管活性腸肽和前列腺素的產生增多，并且用這些物質的拮抗劑治療后腹瀉癥狀可消失；此外還包括肝癌伴門靜脈高壓或門靜脈癌栓致腸壁淤血水腫，消化吸收和分泌功能紊亂；腸道感染和菌群紊亂也是導致肝癌患者發生腹瀉的原因［38］。

3.4 慢性膽囊炎 我國超過90%的膽囊炎是膽石癥引起的。慢性膽囊炎腹瀉的原因可能與膽囊運動功能障礙，影響膽汁的排出，干擾脂肪消化有關，膽管系統的細菌感染也可能發揮一定的作用［39］。

3.5 膽囊切除術 約17%的患者在膽囊切除術后會出現慢性腹瀉［40］。腹瀉的機制尚不明確。YUEH等［41］認為與膽汁酸的吸收不良、加速通過結腸縮短腸道通過時間、大腸中膽汁酸水平增加有關。膽囊切除術后膽汁排泄規律的改變對脂肪的消化與吸收產生影響，有益菌減少，腸道的屏障功能減弱，免疫功能異常，引起腸道功能紊亂，最終出現腹瀉。JASIM［42］研究發現膽囊切除術后腹瀉是常發生的問題之一，高體質指數和40歲以上的人群組與膽囊切除術后腹瀉的發生有相關性。

3.6 膽汁酸吸收不良 占慢性腹瀉患者的3%［43］。膽汁酸在肝臟合成，儲存在膽囊中，并釋放到小腸，幫助消化脂質，通常情況下，95%的膽汁酸在回腸末端被重吸收，并通過腸肝循環回肝臟。如果重吸收失敗，多余的膽汁酸進入結腸，刺激電解質和水分泌，增加胃腸動力，損傷黏膜，刺激排便，導致慢性水樣腹瀉［44］。

3.7 慢性胰腺炎 臨床癥狀是腹痛、黃疸、發熱、脂肪瀉。脂肪瀉特征為體積大，黃色，臭糞便，每日糞便量超過200 g，含有超過7 g脂肪，原因考慮慢性胰腺炎所致的外分泌功能不全。吸煙的慢性胰腺炎患者可引起胰腺外分泌功能不全，導致腹瀉［45］。匈牙利胰腺研究組的研究中35%的患者體質量明顯減輕，12.66%的患者出現脂肪瀉［46］。

3.8 胰腺癌 約有14%的胰腺癌患者在病程中出現腹瀉，其機制可能與胰腺外分泌功能不全或膽總管下端和胰腺導管被腫瘤阻塞，膽汁和胰液不能進入十二指腸有關。腫瘤相關治療、小腸細菌過度生長也是胰腺癌患者腹瀉的原因。對不明原因的上腹脹滿不適、消瘦、黃疸、腹瀉等癥狀者，應高度警惕胰腺癌的可能性［47］。

4 內分泌疾病相關腹瀉

4.1 甲亢 甲亢性腹瀉一般無腹痛、里急后重、黏液膿血便等感染性腹瀉的癥狀，屬于腸蠕動增強型腹瀉。腹瀉的原因考慮：甲狀腺激素升高使小腸傳遞時間明顯縮短；自主神經功能紊亂；甲狀腺激素、兒茶酚胺等激素使迷走神經張力增加，導致胃排空和腸蠕動速率加快，引起小腸吸收不良［48］。在臨床上遇到長期腹瀉、消瘦者應考慮本病的可能。

4.2 糖尿病 慢性腹瀉是糖尿病常見的胃腸道癥狀，主要見于胰島素依賴型患者。腹瀉的生理學包括自主神經病變的損害，引起迷走神經和副交感神經損傷。糖尿病神經病變導致小腸和結腸運動障礙，電解質和液體吸收受損；另外由于小腸蠕動異常，糖尿病患者特別容易出現腸道細菌過度生長。糖尿病腹瀉在1型糖尿病患者中更常見，表現為間歇性大量水樣瀉，少數伴有腹痛、里急后重等癥狀［49］。

4.3 慢性腎上腺皮質功能減退 此病在一般人群中占萬分之一，臨床表現為全身色素沉著、嘔吐、腹痛、腹瀉、肌痛等。本癥引起的腹瀉較為嚴重，為難治性水樣便，并伴有嘔吐和腹痛，易引起脫水，嚴重者可導致危象發生。腹瀉的機制考慮與多種病因所致的腎上腺皮質損害，糖皮質激素及鹽皮質激素缺乏和血管升壓素作用增加有關。腎上腺皮質功能減退的診斷取決于氫化可的松分泌不足的證據［49］。

5 神經內分泌腫瘤相關腹瀉

5.1 胃泌素瘤 臨床癥狀主要是消化性潰瘍和腹瀉，腹瀉的機制與腫瘤持續分泌大量胃泌素刺激胃酸及胃蛋白酶分泌亢進，酸性環境使胰腺消化酶失活，破壞膽汁酸對脂肪的乳化作用；胃泌素刺激腸蠕動并影響腸道對水和電解質的吸收等有關。部分患者出現嚴重腹瀉，表現為大量稀水便，導致脫水和低鉀［50］。

5.2 嗜鉻細胞瘤 15%～20%的此類腫瘤來源于外腎上腺。其胃腸表現為腹瀉、惡心、嘔吐等癥狀。腹瀉的機制考慮血清中高水平的血管活性腸肽、兒茶酚胺和降鈣素，激活了腺苷酸環化酶系統，增加了脂解活性，引起腹瀉［51］。NOTT等［52］報道了1例反復嘔吐、腹瀉的患者，經證實為嗜鉻細胞瘤，腫塊切除后患者癥狀很快好轉。

5.3 血管活性腸肽瘤 血管活性腸肽瘤是罕見的分泌血管活性腸肽的神經內分泌腫瘤。腹瀉的機制考慮血管活性腸肽與腸上皮細胞的受體結合并引起腺苷酸環化酶和環磷酸腺苷活化的多肽產生，導致大量液體和電解質分泌到腸腔中。此外血管活性腸肽還抑制胃酸分泌。經典的臨床癥狀是WDHA綜合征，包括水樣腹瀉、低鉀血癥及胃酸缺乏癥。腹瀉的特征是慢性、分泌性的，不受禁食影響，無臭，茶色，無黏液膿血等［53］。

5.4 生長抑素瘤 可抑制幾種激素的分泌，包括胰島素、胃泌素、胰高血糖素及生長激素。正常縮膽囊素刺激的胰酶分泌和膽囊收縮，腸道氨基酸的吸收和胃酸分泌均受到生長抑素的抑制。生長抑素瘤表現為慢性分泌性腹瀉。腹瀉與胰酶的抑制和碳酸氫鹽分泌減少有關，由于吸收不良，腹瀉是滲透性的［53］。

6 其他病因所致的腹瀉

6.1 艾滋病（AIDS） 慢性腹瀉是AIDS患者常見和嚴重的并發癥，發生率為30%～70%。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染導致腸黏膜萎縮、吸收不良、血管活性肽釋放以及免疫力下降、腸道細菌過量生長等均可引起慢性腹瀉［54］。CD4+T淋巴細胞計數降低，免疫功能明顯受損，慢性腹瀉癥狀更為嚴重、持續時間更長。熱帶地區HIV感染與腸道寄生蟲病之間存在一定的關聯，表明隱孢子蟲，囊孢子蟲等寄生蟲也是HIV感染者伴發腹瀉的主要原因［55］。

6.2 化療相關性腹瀉（chemotherapyassociated diarrhea，CAD） 腹瀉是化療較常見的副作用之一，特別是包含5-氟尿嘧啶和伊立替康的化療方案。CAD被認為是消化道黏膜炎癥的一種形式。消化道黏膜炎癥是由腸道微生物群和黏蛋白分泌的改變而引起的，并且是CAD發展的極可能的促成因素。化療藥物能引起小腸黏膜損傷，如上皮細胞脫落、淺表壞死和炎癥及刷狀緣酶活性抑制等，造成吸收與分泌失衡，小腸產生的大量液體和電解質超過結腸的吸收能力，引起腹瀉［56］。REDMAN等［57］認為CAD的原因是化療藥物可以改變患者的腸道微生物群。

6.3 移植物抗宿主病 移植物抗宿主病是移植術后常見的并發癥，腹瀉是器官移植受者的常見癥狀，其慢性腹瀉通常歸因于藥物毒性，尤其是與霉酚酸有關［58］。有研究表明應用免疫抑制劑后感染亦是器官移植受者慢性腹瀉的致病因素，包括細菌、病毒、真菌、寄生蟲等［59］。MURALI等［60］報告156例成年移植物抗宿主病患者，臨床特征依次為皮疹（92%）、全血細胞減少（78%）及腹瀉（65%）。

6.4 旅行者腹瀉（traveler diarrhea，TD） 旅行者腹瀉是旅行者中的常見問題。目的地是最相關的風險因素，而旅行目的和旅行方式也有明顯的差異。大腸桿菌被認為是TD的常見原因。除此之外，諾如病毒也是致病的病原體。據推測，TD改變了腸道微生物群，但對腸道群落的影響尚未得到研究［61］。TD可能會有長期的影響，最常見的是感染性IBS，一項薈萃分析顯示，TD患者中發生感染性IBS者約為5.4%，但沒有TD的旅行者僅為1.4%［62］。

6.5 鉤蟲感染 在發展中國家的熱帶地區感染率高達80%［63］。因此，在熱帶地區如發生慢性腹瀉應考慮鉤蟲感染的可能。幼蟲進入胃腸道后侵入黏膜，導致黏膜充血、糜爛、潰瘍，引起腹瀉，通常伴腹痛癥狀。DEESOMSAK等［64］報告了1例慢性腹瀉的患者，經結腸鏡檢查發現了位于盲腸和末端回腸的鉤蟲蟲體，接受了阿苯達唑和鐵劑治療后患者腹瀉消失。

6.6 抗生素相關性腹瀉 這種情況發生在5%～39%的患者中，具體取決于人群和抗生素類型。抗生素的使用可引起腸道菌群紊亂，導致多種臨床癥狀，從輕度自限性疾病到嚴重的艱難梭菌相關性腹瀉，甚至可引起致命性結腸炎的發生［65］。其腹瀉機制與抗生素的應用導致腸道菌群失調有關。但某些抗生素如紅霉素，是胃動素受體的激動劑，可刺激胃竇和十二指腸收縮，引起腸蠕動增強，導致腹瀉［66］。

綜上所述，慢性腹瀉的病因涉及多器官系統，包括胃源性疾病、腸源性疾病、肝膽胰源性疾病、內分泌疾病、神經內分泌腫瘤及其他不常見的原因，慢性腹瀉病因涉及面廣泛，發病機制復雜，值得臨床工作中進一步研究、總結。同時，臨床工作時醫務工作者應密切結合患者的病史、體格檢查、實驗室及影像學檢查尋找診斷線索，及早明確病因，制定合理的治療方案，改善患者癥狀，提高治愈率。

作者貢獻：張莉娟進行文章的構思與設計，對文章整體負責；張莉娟、劉炳華負責文章的撰寫；江勇、張志廣負責文章的審校。

本文無利益沖突。