苓甘五味姜辛湯治療肺部疾病的研究進展

白夏芬 盧林 孫琳林

(1牡丹江醫(yī)學院，黑龍江 牡丹江 157000；2牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院)

苓甘五味姜辛湯臨床上多用于治療遷延性咳嗽、感冒后頑咳、變異性哮喘、慢性肺源性心臟病、中晚期肺癌等。本文將近年來對于苓甘五味姜辛湯的實驗室研究及臨床研究進行總結(jié)，討論苓甘五味姜辛湯的運用機制、應用趨勢及其應用于老年哮喘-慢性阻塞性肺疾病(COPD)重疊綜合征的可能性。

1 苓甘五味姜辛湯的方源方解

苓甘五味姜辛湯來源于《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證治第十二》 篇第37條：沖氣即低，而反更咳、胸滿者，用桂苓五味甘草湯去桂加干姜、細辛，以治其咳滿。原湯方為茯苓4兩、甘草3兩、干姜3兩、細辛3兩、五味半升。本證因沖氣已平，不需用平?jīng)_降逆之桂枝，故于桂玲五味甘草湯中去之；因肺中寒飲又作，故加溫肺散寒，化飲止咳之干姜、細辛相伍，一開一合，有利于肺氣的宣降，甘草與茯苓為伍，又可培土制飲。諸藥同用，使寒飲得化，肺陽得復，肺氣宣降功能正常，則咳、滿除也〔1〕。

2 苓甘五味姜辛湯實驗研究概況

2.1苓甘五味姜辛湯可調(diào)節(jié)肺部水液代謝 呼吸系統(tǒng)普遍存在液體的分泌、吸收和轉(zhuǎn)運等復雜的生理和病理過程，其水液平衡有賴于肺水通道蛋白(AQPs)的參與。肺組織水通道蛋白至少有AQP-1、AQP-3、AQP-4、AQP-5、AQP-8和AQP-9 6種，其中下呼吸道的水液調(diào)節(jié)主要依賴于AQP-5〔2〕；AQP-5位于肺泡Ⅰ型細胞的頂膜面及上氣道的上皮細胞，可調(diào)節(jié)促進肺泡肺間質(zhì)和肺毛細血管間的水跨膜轉(zhuǎn)運，促進肺泡中多余液體的吸收及清除〔3〕，同時，AQP-5可使氣道水分泌增加，改善黏蛋白與水鹽的比例，使氣道黏液易于排出〔4〕。研究表明，環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A(cAMP-PKA)信號通路與AQP的表達、運輸、門控及重新分布有關(guān)〔5,6〕。李巖〔7〕發(fā)現(xiàn)在寒飲伏肺型哮喘大鼠中cAMP-PKA 信號通路被抑制，導致氣道液體分泌失衡而發(fā)生哮喘；而苓甘五味姜辛湯能增加寒飲伏肺型哮喘大鼠cAMP、PKA、AQP-5、環(huán)磷腺苷效應結(jié)合蛋白(CREB)等基因和蛋白的表達及分泌，說明該方能通過升高機體某些基因和蛋白的表達來增加氣道液體的分泌，促進肺組織細胞的修復，顯著改善肺組織的病變程度，對寒飲伏肺型哮喘大鼠肺組織有顯著的保護作用。但目前尚無關(guān)于苓甘五味姜辛湯通過增加AQP-5使肺泡排液增加的研究，有待進一步明確其改善肺泡充血的機制。

2.2苓甘五味姜辛湯可使氣道黏蛋白分泌減少，保護黏膜清除功能 生理狀態(tài)下，氣道黏膜可分泌一層覆于氣道表面的黏液，起保濕、潤滑及氣道防護作用〔8〕。黏液由氣道上皮分泌的黏蛋白(MUC)、復合糖和水分組成〔9,10〕。在氣道上皮病理狀態(tài)，炎癥細胞及釋放的多種炎癥細胞因子刺激黏膜下腺體增生肥大，導致杯狀細胞增生、黏蛋白基因表達上調(diào)，引起氣道黏蛋白分泌亢進、氣道黏液黏稠〔11,12〕，氣道纖毛清除功能和氣道局部防御功能下降，致使呼吸道感染反復遷延〔13,14〕。有研究顯示在COPD急性發(fā)作期，患者MUC5ACmRNA表達水平迅猛增加〔15〕，加之患者小氣道杯狀細胞廣泛化生，故可認為杯狀細胞高分泌的MUC5AC是氣道高分泌的標志〔16〕。哮喘、COPD等肺部疾患多存在黏液分泌過量，李榮科等〔17〕通過觀察苓甘五味姜辛湯治療寒飲伏肺型哮喘模型大鼠MUC5ACmRNA 的表達及MUC5AC蛋白相對表達量的變化，發(fā)現(xiàn)苓甘五味姜辛湯可使寒飲伏肺型哮喘模型大鼠MUC5AC降低，黏蛋白分泌趨于正常，促進感染恢復。

2.3苓甘五味姜辛湯可調(diào)節(jié)氣道炎癥反應，抑制氣道重塑 炎癥因子使炎癥細胞黏附、游走、聚集及中性粒細胞脫顆粒，促進氣道炎癥反應。氣道炎癥反應加速氣道的破壞，使氣道重塑，導致氣道不可逆性狹窄，進一步加重炎癥反應。研究表明，氣道炎癥因子主要有白細胞介素(IL)-8及細胞間黏附分子(ICAM)-1，炎癥反應使氣道基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9/MMP組織抑制因子(TIMP)-1比值異常，造成氣道壁細胞外基質(zhì)(ECM)損壞、修復、重建、沉積及肺泡持續(xù)性損傷〔18〕，肺纖維化、COPD、哮喘等肺部疾病皆有此病理改變〔19～21〕。苓甘五味姜辛湯可抑制IL-8及ICAM-1，使氣道炎癥細胞顯著減少，改善氣道炎癥，同時，苓甘五味姜辛湯可改善MMP-9/TIMP-1比例，減少氣道壁細胞外基質(zhì)的降解與再生，改善氣道重塑〔22〕。

3 苓甘五味姜辛湯的臨床應用

3.1苓甘五味姜辛湯對咳嗽的治療 臨床常見大量補液、急性感染及不明原因引起的亞急性及慢性咳嗽，常規(guī)治療藥物包括止咳化痰藥、抗生素等，但療效不理想，并且造成抗生素的濫用，增大患者的經(jīng)濟負擔。苓甘五味姜辛湯為溫化寒飲、宣降肺氣之方，主治咳嗽痰稀、胸滿等癥，對大量輸液、寒涼侵體引起的咳嗽咳痰及由臟腑功能失調(diào)、內(nèi)邪犯肺所致的肺失宣降、肺氣上逆的內(nèi)傷咳嗽皆有良好療效。張中旭等〔23〕研究顯示，常規(guī)服用甘草片，咳嗽、咳痰癥狀改善率為 57.1%，服用苓甘五味姜辛湯加味治療組有效率為94.4%，兩組比較苓甘五味姜辛湯療效更佳。吳學敏等〔24～26〕研究證實，苓甘五味姜辛湯在治療慢性咳嗽方面效果較西醫(yī)更好，不良反應更少，能有效減輕臨床癥狀，提高治療效果，可用作久咳的治療。孫雪松〔27〕將苓甘五味姜辛湯用于感染后的咳嗽，發(fā)現(xiàn)治療組的臨床癥狀改善更明確，過程中咳嗽對生活及工作的影響更小。

3.2苓甘五味姜辛湯可用于支原體肺炎的治療 有學者比照苓甘五味姜辛湯與阿奇霉素二者治療寒飲型成人支原體肺炎的療效，得出苓甘五味姜辛湯在治愈時間及胸部X線病灶吸收時間上較阿奇霉素明顯縮短，特異性肺炎支原體-IgM陽性率明顯降低〔28〕。

3.3苓甘五味姜辛湯對小兒支氣管炎的治療效果明顯 黃華〔29〕將苓甘五味姜辛湯用于小兒喘息型支氣管炎的治療，在常規(guī)西藥治療的基礎上加用苓甘五味姜辛湯，結(jié)果顯示加用中藥組顯效率和臨床總有效率較西藥組顯著增加。證明苓甘五味姜辛湯可減輕炎癥反應、緩解臨床癥狀，有助于疾病的轉(zhuǎn)歸和預后。

3.4苓甘五味姜辛湯治療哮喘效果顯著 周松晶等〔30〕通過對比加用加味苓甘五味姜辛湯與應用沙美特羅替卡松粉吸入劑治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期痰哮證的臨床療效，發(fā)現(xiàn)加用加味苓甘五味姜辛湯能更好地控制哮喘發(fā)作，改善肺功能，使臨床癥狀好轉(zhuǎn)、療效增加，此作用有賴于藥物對IL-4、IL-10、IL-13和IL-17等因子調(diào)節(jié)。崔正昱等〔31〕使用苓甘五味姜辛湯治療兒童咳嗽變異性哮喘亦取得了良好效果；莫軼暉〔32〕發(fā)現(xiàn)苓甘五味姜辛湯對于妊娠期哮喘的改善效果明確。

3.5苓甘五味姜辛湯治療COPD急性加重期療效理想 余白樺〔33〕選取80例寒飲型COPD患者，對比單純西藥與聯(lián)合苓甘五味姜辛湯的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用苓甘五味姜辛湯后臨床咳嗽、咯痰、氣短及喘促癥狀改善程度均明顯高于對照組。陳為龍〔34〕發(fā)現(xiàn)，中藥苓甘五味姜辛湯在改善患者動脈血氧分壓(PaO2)及運脈二氧化碳分壓(PaCO2)方面效果優(yōu)于單純西藥組。說明苓甘五味姜辛湯在治療COPD急性加重期療效理想。

綜上，苓甘五味姜辛湯治療寒飲伏肺型肺部疾患效果良好，但對其機制尚不十分明確。臨床上苓甘五味姜辛湯被證實可用于多種肺部疾患的治療，但尚無在哮喘-COPD重疊綜合征方面的研究。哮喘-COPD重疊綜合征多發(fā)生于中老年，我國老齡化及污染嚴重，由此引發(fā)哮喘合并COPD的發(fā)病率上升，本病住院率及死亡率均高于單純哮喘及COPD，患者承受痛苦極大，給家庭及社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔，因此有極大的研究空間。苓甘五味姜辛湯在哮喘及COPD治療上的良好效果為治療哮喘-COPD重疊綜合征提供了新的思路和方法。