老年2型糖尿病慢性并發癥的臨床研究

李煉

(畢節市第一人民醫院內分泌科，貴州 畢節 551700)

糖尿病發病率流行病學調查研究中顯示，我國糖尿病發病率逐年升高，尤其是60歲以上的老年人〔1，2〕。隨著糖尿病病程延長和血糖水平的控制不佳，可導致心腦血管、腎臟、眼及神經等多器官和組織的損傷，引發冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦血管病、視網膜病變、糖尿病神經病變等多種并發癥〔1〕，使患者生活質量降低，甚至危及生命〔3〕。

1 糖尿病心血管病

糖尿病并發心血管病是引起死亡的主要高危因素〔4，5〕。與非糖尿病患者相比，患糖尿病者的心血管疾病發病率顯著增高，且超過半數的糖尿病患者合并有高血壓或冠心病。且女性糖尿病患者并發心、血管疾病的風險率高于男性。

1.1糖尿病高血壓 高血壓是常見性的基礎疾病。對于糖尿病合并高血壓的老年患者而言，嚴格控制血壓比嚴格控制血糖顯得更為有益。研究顯示，嚴格的血壓控制可使糖尿病的相關并發癥發生率下降20%左右，嚴格控制血糖水平的患者僅使糖尿病的相關并發癥發生率下降10%左右〔6〕。因此，臨床醫師在給老年2型糖尿病合并高血壓患者選擇抗高血壓藥物種類時及其重要。目前臨床使用頻次最高的是鈣離子拮抗劑，其中長效制劑氨氯地平常作為首選，其不但能有效降壓，減少心腦血管疾病的死亡率；而且還能增加腎血流量，延緩糖尿病腎病的進展，對腎臟起到一定的保護作用〔7〕；其次是血管緊張素酶轉換酶抑制劑類，其不僅具有良好的降壓作用，還可以起到降血糖、改善糖耐量和改善機體對胰島素敏感性的作用〔8〕。

此外，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑在老年糖尿病合并高血壓的治療方面的作用也比較明顯，除降壓外，其還能預防或減慢早期2型糖尿病腎病的發病進展，減少蛋白尿，改善腎功能，延緩腎衰竭的發生〔9〕。但是，在該類藥物的使用過程中，如果患者同時使用磺脲類降糖藥物如格列美脲或格列本脲時，應引起注意。據報道，氯沙坦可通過競爭性抑制CYP2C9的活性，抑制格列本脲羥基化代謝〔10〕，引起藥物相互作用，增加患者發生低血糖的風險。

1.2糖尿病高脂血癥 老年患者的血脂異常與2型糖尿病的發病非常密切。老年2型糖尿病患者由于胰島素分泌相對不足，而脂蛋白酯酶的活性又對胰島素存在一定程度的依賴性，這容易使脂肪組織對胰島素的敏感性降低，導致脂質代謝紊亂，臨床表現為血三酰甘油(TC)、膽固醇(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低。因此，對于老年2型糖尿病并發高脂血癥，在有效的控制血糖水平的同時還需加強對高血脂的治療，這樣可以阻止或延緩動脈粥樣硬化的發生和發展，從而減少其他并發癥的進程〔11〕。對于老年2型糖尿病患者，長期的高脂血癥會加速或加重動脈粥樣硬化的進程或病情。糖、脂的代謝異常加速了冠心病的進程，冠心病是2型糖尿病常見的并發癥，也是死亡率最高的并發癥。流行學調查研究顯示，在糖尿病病死率中，80%左右的2型糖尿病患者死于心血管疾病，其中合并冠心病的死亡率最高，糖尿病合并冠心病死亡率是單純冠心病的3倍左右〔12〕。

因此，相關的指南也對糖尿病患者的血脂管理提出嚴格要求。在2014年美國糖尿病指南中指出，無明顯心血管疾病的糖尿病患者，應降低LDL-C低于2.6 mmol/L；伴有明顯心血管疾病的糖尿病患者，應降低LDL-C低于1.8 mmol/L；如果患者LDL-C>2.6 mmol/L，或具有多個心血管疾病危險因素，除了在生活方式上進行干預外，還應該考慮使用他汀類藥物進行治療〔13〕。

在同時使用磺脲類降糖藥物和他汀類降脂藥的過程中，這兩類藥物可能會同時競爭細胞色素P450酶同工酶CYP2C9和CYP3A4等代謝酶，發生代謝性藥物相互作用，導致所合用藥物代謝減慢，使血藥濃度上升，從而增加患者發生低血糖或橫紋肌溶解等藥物不良反應的概率。目前已有糖尿病患者在應用磺脲類降糖藥和他汀類降脂藥過程中致肌病的相關不良反應報道〔14〕。動物體內實驗研究結果也顯示，當格列美脲與阿托伐他汀合用時，格列美脲的最大血藥濃度是單用時的3倍左右；當格列美脲單獨使用和與瑞舒伐他汀合用時，格列美脲的峰濃度無顯著差異；提示阿托伐他汀能顯著抑制格列美脲的代謝，而瑞舒伐他汀無明顯影響。因此，建議臨床上減少阿托伐他汀與格列美脲等的合并用藥。

2 糖尿病腦血管病

糖尿病缺血性腦血管病的發病不但與糖代謝紊亂有關，而且還與血管病變和血液流變學及抗凝或纖溶的功能異常密切相關。研究發現老年糖尿病腦病患者的血管不但存在不同程度的動脈粥樣硬化，而且還出現腦血流自動調節功能下降，導致局部腦血流量下降〔15〕。此外，高血壓、高脂血癥既是糖尿病的并發癥，又是腦血管的誘因，而且還是腦卒中和腦梗死的主要危險因素〔16〕。在臨床表現上，老年糖尿病性腦梗死患者容易發生運動功能障礙，主要表現為肢體麻木、活動受限甚至是無力，并伴隨構音障礙，言語不清。與非糖尿病患者相比，糖尿病性腦出血患者的出血量較大，臨床治愈率低，病死率較高。

研究顯示，長時間血糖過高可加重腦組織損傷，甚至是出現腦組織壞死。因此，控制糖尿病腦血管病患者的血糖在臨床治療過程中至關重要，它將對預后起到重要作用〔17〕。在臨床診斷明確后，應盡早將患者血糖水平控制在正常范圍內，可使用胰島素盡快糾正應激性的高血糖及防止酮癥酸中毒，減輕缺血性損傷。同時使用胰島素的過程中還應注意避免低血糖的發生。低血糖不但會加重腦梗死的程度，而且還可導致死亡。故在胰島素的使用過程中應注意嚴密監測患者血糖變化。此外，小劑量的阿司匹林對糖尿病并發缺血性腦血管病是有益的。

3 糖尿病神經病變

糖尿病神經病變的發生與慢性持續性高血糖、代謝紊亂和心血管等多種因素密切相關〔18〕。糖尿病神經病變可根據受損的部位及臨床表現分為遠端對稱性多發性神經病變、近端運動神經病變、局灶性單神經病變、非對稱性的多發局灶性神經病變、多發神經根病變和自主神經病變〔1〕。其發生和發展通常是一個隱匿、漸進的過程，早期患者可無明顯癥狀，隨著病程延長和加重可出現肢端麻木感、蟻行感和肢體疼痛麻木等癥狀，病情進一步加重可出現肢端缺血、潰瘍、甚至造成壞疽截肢和神經系統損傷的嚴重后果，是引起糖尿病足潰瘍的最常見原因。在臨床治療方面主要包括積極改善代謝紊亂、緩解疼痛、改善微循環和營養神經等〔19〕。有效的控制代謝紊亂是預防和治療糖尿病神經病變的最有效方法，能有效地阻止或延緩糖尿病神經病變的進展。

4 糖尿病腎病

糖尿病合并腎臟病是糖尿病慢性微血管并發癥，是糖尿病常見的嚴重并發癥之一，也是糖尿病患者死亡的主要誘因。該病在臨床上主要表現為蛋白尿、水電解質代謝紊亂和腎臟功能的減退。關于糖尿病腎病發病機制還不是很清楚，存在多種學說，目前較多認為其發生和發展與腎臟血流動力學和腎素-血管緊張素系統功能常亂有關〔20〕。因此，阻斷血管緊張素受體的表達或降低血管緊張素轉化酶的活性成為治療糖尿病腎病的重要治療策略之一。老年2型糖尿病患者往往由于其身體臟器功能的逐漸衰退，腎小球濾過率呈下降趨勢，如果再并發高血壓、冠心病、腦病等大血管疾病，容易導致老年糖尿病腎病的病死率上升。因此，在《糖尿病腎病防治專家共識》中指出，對糖尿病腎病的治療策略主要是有效控制血糖和血壓及調節血脂等。研究顯示，貝那普利聯合纈沙坦〔21〕、氟伐他汀〔22〕或羥苯磺酸鈣輔助胰島素〔23〕對老年早期糖尿病腎病患者的臨床療效顯著，能促進腎功能的恢復，且安全性較好。預防是最好的治療方法，在《中國糖尿病防治指南》中明確指出，2型糖尿病患者在確診糖尿病后每年均應做腎臟病變的篩查〔1〕。

5 糖尿病足

糖尿病足是老年2型糖尿病患者常見的慢性并發癥之一，嚴重可致殘、截肢。其發病機制與老年患者下肢中、小血管病變及微循環障礙和周圍神經病變并發感染有關。糖尿病足在臨床上早期主要以雙足知覺減退、麻木、發涼或疼痛，逐步引起的足部潰瘍、感染或深層組織壞疽。老年2型糖尿病足病中有60%左右的患者存在潰瘍感染，其感染和預后受到多種因素的影響，其中患者感染病原菌的種類及病原菌對抗菌藥物的敏感性是最重要的因素〔24〕。臨床病原菌株分離鑒定研究顯示，主要以金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌屬等為主，且這些病原菌對臨床常用的抗菌藥物如青霉素、紅霉素和氨芐西林等具有較高的耐藥率，其中金黃色葡萄球菌對美羅培南相對敏感，葡萄球菌屬對萬古霉素和利奈唑胺等敏感；銅綠假單胞菌及腸桿菌屬對氨曲南和美羅培南等相對敏感〔25～27〕。研究顯示，老年糖尿病患者由于并發癥較多，導致其糖尿病足的患病率顯著高于中青年患者〔28〕。因此，早診斷，早治療及其重要，可減少老年2型糖尿病足病患者的致殘率。

6 糖尿病視網膜病變

糖尿病視網膜病變也是糖尿病常見的嚴重微血管并發癥之一，是長期的高血糖導致視網膜血管的調節紊亂，出現血流變異常，導致血管內皮損傷，血液滲透到組織中，引起視網膜出血或硬性滲出，血管基膜逐漸增厚，出現視網膜缺血性改變〔29〕。另外，高血壓是促進視網膜病變進程的重要因素。調查研究顯示，合并高血壓的糖尿病患者發生視網膜病的概率變要比未患高血壓的患者高。這可能與血壓增高影響視網膜血流有關。當視網膜長期處于高灌注狀態，容易導致視網膜毛細血管內皮損傷，導致眼底出血〔30〕。另外，研究還發現高血脂也是糖尿病視網膜病變發生發展的危險因素，其機制可能是高血脂使細胞膜的脂質結構發生異常改變，損害血管壁，破壞內皮細胞的正常功能和視網膜屏障，最終導致網膜病變〔31〕。糖尿病患者應定期監測血脂，以防止糖尿病視網膜病變的發生和發展。因此，在老年2型糖尿早期的病篩查和治療過程中，對患者進行常規血壓測量和血脂檢測具有重要意義。

對糖尿病視網膜病變的臨床治療主要包括有藥物治療、激光治療及手術治療〔32〕。在藥物的治療方面，常用的藥物主要有羥苯磺酸鈣和胰激肽原酶及貝伐單抗等，但臨床治療結果均不理想。因此，早發現，及時治療，并有效控制其他并發癥的進展，是預防和延緩糖尿病視網膜病變的重要手段。

7 糖尿病并發其他疾病

研究顯示老年2型糖尿病可能會增加肝硬化患者發生肝性腦病的風險〔33〕。由于糖尿病容易引起神經性病變、胃腸激素異常、胃腸道組織形態及腸道微生物的改變，從而誘發糖尿病胃腸道疾病，臨床常見的包括糖尿病胃輕癱、現糖尿病并發胃食管反流病、糖尿病并消化性潰瘍和糖尿病性腹瀉等〔34〕。由于2型糖尿病患者的胰島素分泌不足及內分泌功能紊亂引起激素失調、鈣磷代謝紊亂，容易導致骨密度下降或骨微觀結構改變發生骨質疏松癥，且65歲以上的女性患者還容易發生骨折風險〔35，36〕。

綜上，糖尿病慢性并發癥主要是因糖尿病血糖控制不佳，進一步引起心、腦血管、微血管及周圍神經病變轉化而來的多種慢性疾病，主要包括糖尿病心血管病變、腦血管病變，糖尿病腎病、足病和眼病等，這些并發癥也是糖尿病致殘、致死的主要原因。《中國糖尿病防治指南》中多次指出早期預防、篩查和及時對癥治療是延緩和阻滯糖尿病并發癥發生和發展的重要手段。同時，良好的生活方式如合理飲食、戒煙戒酒限鹽、規律運動、控制體重和規律用藥也是有效控制慢性并發癥進程的重要手段。隨著我國人口老年化進程的不斷推進，老年糖尿病慢性并發癥將成為我國面臨的巨大公共衛生問題，如何有效地預防和治療糖尿病慢性并發癥已將成為目前糖尿病研究的難點和重點。