2型糖尿病與阿爾茨海默病相關性機制的研究進展

劉敏 譚麗陽 張軍 唐偉

(大連大學附屬新華醫院神經內科,遼寧 大連 116021)

2型糖尿病(T2DM)是非胰島素依賴的糖尿病(NIDDM)，成人型糖尿病(DM)，主要以β細胞功能障礙和胰島素抵抗為特征〔1〕。根據疾病防控中心(CDC)的統計，美國2010年新診斷的DM患者達1 700萬，是1990年的3倍。DM影響了2 900萬美國居民，每年花費245美元。T2DM與肥胖、慢性炎癥，細胞毒性，急性期蛋白產生，腫瘤壞死因子(TNF)-α等均相關〔2〕。近期，相關〔3〕研究把T2DM作為阿爾茨海默病(AD)的一個危險因素，對其進行一些前瞻性病例對照研究，結果顯示，T2DM與AD之間并無相關性，但有35%的AD患者患有T2DM。相關數據顯示，除年齡外，T2DM是AD的一個獨立危險因素，促使AD早發。一項心腦血管健康研究〔4〕的調查顯示，僅患T2DM的患者發生癡呆的危險性較小，然而，當DM和載脂蛋白(Apo)E共同存在時，癡呆發生的風險相對較高，ApoE是散發AD的相關危險因素?？傊餍胁W數據〔1〕顯示，T2DM和其他心腦血管疾病危險因素增加了AD患者的發病率，并且降低了AD的發病年齡。

1 T2DM

T2DM是一種胰島信號通路障礙導致的代謝性疾病。胰島素靶器官糖攝取降低，脂肪酸代謝障礙，導致自由脂肪酸的代謝增長，引起慢性高血糖，慢性炎癥，甚至進展為心血管及神經功能障礙〔1〕。95%以上的T2DM患者有局部淀粉樣蛋白的沉積，主要由胰淀素組成〔5〕。胰淀素和胰島素都是由胰島β細胞分泌，淀粉樣蛋白分布的廣度和胰島β細胞丟失的程度均與DM嚴重程度相關。病理研究〔6〕顯示T2DM與胰島淀粉樣多肽寡聚物的聚集相關。體外實驗〔7〕證實，相關混合物可抑制胰島淀粉樣蛋白的聚集和毒性，但仍需進行動物實驗和臨床試驗。T2DM的發病率日益增高，對其更加關注，隨著治療方法的改善，DM患者生存時間延長，其并發癥愈發明顯。DM患者具有高發認知功能障礙的風險，因此更易發生AD，在過去的幾十年，AD的發病率增長了一倍〔8～10〕。某種角度說，AD是T2DM的一種并發癥，有學者稱AD是3型DM〔11〕。

2 AD

AD主要以慢性漸進性的癡呆和大腦皮層與海馬的萎縮為主要特征的老年退行性病變。與應激、腦血管病、慢性缺氧、年齡、飲食等相關。主要病理特點為細胞外的Aβ沉積和細胞內的tau纖維纏結〔8〕。多為散發型，散發的AD病因不明，有許多假設的理論如乙酰膽堿缺乏、tau蛋白過度磷酸化，Aβ沉積等。老年斑及神經纖維纏結的積累與疾病的進程呈正相關。其中Aβ學說是至今研究最好、最持久的，然而通過大量的臨床試驗，阻止Aβ形成和聚集，增強Aβ清除均無進展。如今提出一些新的理論，如血管功能障礙，氧化應激及神經炎癥，是AD的始動因素，這些因素導致Aβ的增加，神經纖維纏結，導致神經元損傷，增加氧化應激和線粒體損傷，誘發炎癥過程，最終成為持久和慢性炎癥，導致tau蛋白的過度磷酸化，引起AD〔12〕。近期的許多研究〔13〕表明T2DM是AD的重要危險因素之一，提高了AD的患病率。其相關機制在進一步探究中。

3 T2DM與AD相關性機制

3.1胰島素受體障礙 在中樞神經細胞和血腦屏障中存在著一些敏感的胰島素受體〔11〕。腦內的糖攝入是飽和狀態，當腦內的糖吸收量增加時，則需上調胰島素受體。當受體活動受限，就會導致功能性低血糖，降低腦內的血糖代謝率，這是AD的特征。另一方面，如果腦攝入糖正常，而胰島素不足，將會導致晚期糖基化終末產物(AGE)形成。胰島素在認知功能中有重要作用。如果胰島素作用準確，將會提高認知功能和記憶，但如果胰島素應用受阻，將會影響認知功能，導致胰島素抵抗，炎癥和高血糖，同時降低血腦屏障對胰島素的敏感性，增強腦內的糖代謝。所以，當能量在體內消耗，腦內的細胞供應不足，會造成腦細胞營養缺乏，易發AD〔14〕。有實驗顯示，AD和T2DM導致腦內胰島素受體敏感性降低，導致糖平衡紊亂，也引起了胰島素的神經保護作用障礙，促進AD的進展〔15，16〕。糖化作用增加了Aβ的毒性，引起AGE受體(RAGE)水平的增高。AD患者的胰島素管理提高了Aβ肽的比率(標志著毒性降低)，增強了皮質活動，改善認知〔17〕。所以胰島素及胰島素受體在T2DM與AD之間發揮著中間介導作用。

3.2淀粉樣蛋白 淀粉樣蛋白是AD和DM之間的相關分子。與AD相似，T2DM與胰島淀粉樣蛋白的沉積相關。研究發現，淀粉樣蛋白的增多會破壞糖的穩態平衡，并且影響β細胞功能〔18〕。T2DM被認為是AD的一個危險因素，二者都有局限性淀粉樣蛋白沉積〔19〕。眾所周知，Aβ是AD患者腦內的淀粉樣蛋白。而胰島淀粉樣多肽(IAPP)，表達了幾乎50%的氨基酸序列，在體外實驗中證實：纖維原組成的任意一種肽可以引發或介導其他肽的聚集，證實了異源性種植的概念〔20〕。Aβ和IAPP的研究發現，存在一個肽聚集的重要區域，不同類型的IAPP發生交互作用〔21〕。IAPP與Aβ都在腦內沉積，但并沒有說明IAPP的來源。IAPP是由各種腦組織分泌，但是折疊IAPP和IAPP前體可能是由胰島釋放，通過血腦屏障入腦，啟動腦內的Aβ。另外，脂蛋白受體相關蛋白(LRP-1)可以從腦內轉運Aβ，使之釋放入血，在肝中進一步加工〔22〕。而胰島素可以介導LRP-1異位到肝細胞質膜，促進LRP-1介導的肝細胞Aβ再攝取。T2DM的患者，胰島信號應答功能減退，從而導致Aβ清除障礙，支持Aβ在腦中聚集。因此，淀粉樣蛋白是AD和T2DM之間相關機制的紐帶。

3.3Toll樣受體(TLR)4 自然免疫在DM和AD中有重要作用。在DM中，慢性TLR4激活會促進胰島素抵抗。TLR4介導的慢性炎癥也可以引起許多DM綜合征如DM腎病、DM視網膜病變、DM神經病，并且會影響身體內環境和腦部微環境。就AD而言，TLR4廣泛分布于腦組織，調節神經炎癥，TLR4激活所介導的胰島素抵抗導致大腦神經元線粒體功能障礙，引起Aβ的沉淀和清除障礙。在早期，TLR4的激活有清除AB的作用，但是慢性長期的激活導致腦組織的AB沉積。Aβ沉積會釋放大量的炎性細胞因子，導致神經元的退行性變及缺失。這可能是AD的重要發病機制。因此，我們推測，TLR4信號通路是DM與AD之間的潛在聯系〔23〕。

3.4線粒體功能障礙 糖是腦內供能的物質，腦內的所有能量均由血液中的糖供應。此外，線粒體為細胞提供95%的能量。因此腦的能量是由糖在腦內線粒體中提供的。神經細胞對線粒體功能障礙敏感，因此線粒體能量代謝障礙與AD的發生和發展有重要相關性〔24,25〕。胰島素在腦內的有營養神經，降低血糖的作用。近期研究發現，腦胰島素缺乏和胰島素抵抗與AD和DM的發病機制相似(尤其是T2DM)。即使中到重度的胰島素抵抗的非DM患者，AD的患病風險仍然增加〔26〕。Aβ與胰島素共同對線粒體功能產生影響，通過促進或減弱氧化應激和細胞死亡，從而導致認知功能障礙，故線粒體功能障礙可能是AD與DM之間的潛在機制。

3.5炎癥反應 AD和T2DM共同的病理生理機制之一，炎性過程，包括促炎因子的釋放，一些可以穿過血腦屏障。TNF：從AD患者中樞神經的小膠質細胞釋放，從T2DM患者的外周巨噬細胞釋放。這一過程激活了細胞應激通路，包括Iκ-B激酶(IKK)和蛋白激酶(PKR)，通過抑制中樞(AD)和周圍(T2DM)的胰島素受體基質(IRS-1)，最終導致胰島素和胰島素樣生長因子(IGF)-1抵抗，胰島素抵抗和缺乏導致腦重塑，突觸功能障礙，神經退行性變，和乙酰膽堿功能減退在DM和AD之間通過認知功能障礙建立聯系〔27〕。

3.6其他 Aβ與信號通路和tau過度磷酸化反應，聚合形成神經纖維纏結。糖原合成酶激酶(GSK-3)在tau蛋白磷酸化中起到重要作用〔28〕。與此相似，另一個潛在的通路是氨基端激酶(JNK)，被慢性胰島素抵抗和高血糖激活。增加了胰島β細胞凋亡機制，增加了氧化應激。同時，JNK作用蛋白-1命名為胰島腦(IB)1，可以調節JNK通路。因此，JNK、IB1、tau蛋白的過渡磷酸化、Aβ斑塊都是兩種疾病之間的相關聯系〔29〕。相關研究表明AD的Braak階段與膽堿乙?；?ChAT)表達的降低有關，導致皮層神經元胰島素或IGF-1受體對ChAT的免疫反應性降低〔30〕。AD與DM 之間的潛在機制與ChAT，AGE，ApoE4，胰島素降解酶(IDE)，氧化應激，低睪丸酮，膽固醇胰島素通路，血脂異常及神經酰胺水平增高等相關。